In Laborjournal 3/2018 veröffentlichten wir zwei Artikel zum Thema zweifelhafte Qualität und Qualitätskontrolle von Diagnostika — wobei vor allem Immun-Diagnostika im Fokus standen: „Ist Diagnostik Glückssache?“ und „Diagnostika außer Kontrolle“ (S. 16-23). In Heft 6/2018 (S. 14-15) kritisierten drei in der Diagnostik tätige Ärzte die beiden Artikel in einem Leserbrief mit dem Titel „Immundiagnostik braucht Verstand und Erfahrung“. Wir veröffentlichen den Leserbrief an dieser Stelle nochmals inklusive der Antworten unserer Autorin Karin Hollricher sowie von Kira Merk, deren „Fall“ als Betroffene in den Artikeln prominent geschildert wurde. Dies verbunden mit der Hoffnung, dass sich vielleicht die eine oder der andere ebenfalls mit einem Kommentar zu dem offenkundig sehr kontroversen Thema äußern möchte.

Der Leserbrief

„Immundiagnostik braucht Verstand und Erfahrung“

Sehr geehrte Redaktion,

am 9. Januar veröffentlichte die Süddeutsche Zeitung unter dem Titel „Bluts­bande“ einen Artikel, der den diagnostischen Leidensweg der Patientin Kira Merk beschrieb. Das Laborjournal nahm das gleiche Thema erneut auf. Frau Merk leidet an einer seltenen Autoimmunkrankheit, die auf Grund unspezifischer Symptome zu Beginn der Erkrankung, der großen Variabilität der Erkrankungs­manifestationen sowie nicht standardisierter Immundiagnostik sehr schwer zu diagnostizieren ist.

Frau Merk fiel auf, dass ihre Laborergebnisse unterschiedlich sind, je nachdem, in welchem Labor mit welchem Test ihr Blut untersucht wird. Das ist für einen Laien schwer verständlich. Leider sind solche Probleme im Praxisalltag nicht ungewöhnlich.

Die Ursachen hierfür sind vielfältig. Zum einen handelt es sich bei den für die Diagnostik von Autoimmunerkrankungen zu testenden Autoantikörpern um heterogene Analyten, wodurch biologisch bedingte Unterschiede bei Einsatz unterschiedlicher Nachweismethoden resultieren. Ein auf Immundiagnostik spezialisiertes Labor muss aber solche Probleme durch Plausibilitätstestungen erkennen und über Kontrollanalysen lösen können. Das für jedes Labor geforderte Qualitätsmanagement erweist sich selbst bei Akkreditierung meist als nicht ausreichend. Immundiagnostik braucht Verstand und Erfahrung. Zum anderen ist das Abrechnungssystem für Laborleistungen nicht darauf ausgelegt, die hier erforderliche Stufen- und Multiparameteranalytik durchzuführen.

Deshalb wird häufig darauf verzichtet, widersprüchlichen Befunden im Detail nachzugehen. Immundiagnostik gehört in speziell dafür ausgelegte Labore. Die von Krankenkassen geförderte ASV (ambulante spezialärztliche Versorgung) könnte dazu beitragen, die Immundiagnostik zu verbessern. Nicht auf Immundiagnostik spezialisierte Labore sollten keine spezielle Autoimmundiagnostik anbieten. Nur ein enger und regelmäßiger Dialog zwischen klinisch tätigem Arzt, Labormediziner/Immunologen und Testkithersteller kann die Qualität in der Labordiagnostik verbessern und einen hohen Standard gewährleisten.

Der dargestellte Fall greift ein für die Patientenbetreuung sehr relevantes Problemfeld auf. Allerdings finden sich in dem Artikel von Frau Hollricher erschreckend viele Fehler, die von einem grundsätzlichen Nichtverständnis der Autoimmundiagnostik zeugen.

Das größte Missverständnis in Frau Hollrichers Artikel liegt darin, dass sie die Sensitivität (Testempfindlichkeit) mit der Qualität des Tests gleichsetzt. Gerade in der Autoantikörperdiagnostik sind hoch-sensitive Tests gefährlich, weil sie oft Gesunde oder Patienten mit anderen Erkrankungen als positiv identifizieren, also nicht wirklich spezifisch für eine Krankheit sind. Das kann zu Fehldiagnosen führen und im schlimmsten Fall zur falschen Behandlung. Ein Autoantikörpertest ist immer ein Kompromiss zwischen Sensitivität und Spezifität. Und je seltener eine Erkrankung, desto wichtiger ist es, dass der Test spezifisch ist, also nicht bei Patienten mit anderen Erkrankungen positiv anschlägt.

Frau Hollricher schreibt etwa, dass der Anti­körpertest mit Crithidia luciliae mit einer Sensitivität von unter 30 Prozent heute bei weitem nicht mehr Stand der Technik sei. Gleichzeitig zitiert sie aber mehrfach die „International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies”, in denen der Crithidia-luciliae-Nachweis wegen seiner hohen Spezifität besonders empfohlen wird, vor allem für die Bestätigung von positiven Ergebnissen mit anderen, weniger spezifischen Methoden (Recommendation Nr. 15).

Gerade weil die Autoimmundiagnostik hoch komplex ist, gibt es viele Bestrebungen, die Situation zum Beispiel durch bessere Kommunikation zwischen Labor und Arzt zu verbessern. Das haben sich auch die „European Autoimmunity Standardization Initiative“ (EASI), die aus Laborärzten und Rheumatologen besteht, sowie die Gesellschaft für Förderung der Immundiagnostik (GFID) e.V. (www.gfid-ev.de) auf die Fahnen geschrieben. EASI hat unter anderem die oben genannten International Recommendations erstellt. Im EASI-Artikel „Facing the challenges of diagnostics in autoimmunity“ schreiben die Autoren: “Letztendlich ist das Ziel von EASI, dass die Autoimmundiagnostik im besten Sinn angewendet wird, um so die Patientenfürsorge zu optimieren.“ (Damoiseaux J. et al., Clin. Chem. Lab. Med. 2017, doi: 10.1515/cclm-2017-0826)

Bedauerlich, dass die Autorin sich die Situation nicht von Diagnosespezialisten erklären ließ. Als Vertreter der deutschen EASI-Gruppe laden wir Frau Hollricher herzlich ein, mit uns über die Tücken der Autoimmundiagnostik zu diskutieren. Die GFID e.V. ist auch sehr daran interessiert, solche Fälle wissenschaftlich aufzuarbeiten und ggf. als Fallsammlung im Rahmen ihrer Immundiagnostischen Bibliothek der Öffentlichkeit zugänglich zu machen.

Anstatt vermeintliche Skandale aufzude­cken, braucht es Menschen mit wissenschaftlich-medizinischem Verständnis, die helfen, labordiagnostische Ergebnisse und scheinbare Widersprüche auch für Laien verständlich zu erklären.

Prof. Dr. med. Ulrich Sack, Universität Leipzig, Institut für Klinische Immunologie;

Dr. med. Sebastian Rudolph, Immunzentrum Chemnitz;

PD Dr. med. habil. Karsten Conrad, Technische Universität Dresden, Institut für Immunologie

Die Antwort der „Betroffenen“ Kira Merk

Diagnostische Tests außer Kontrolle — Zur Verantwortung der Ärzte

An den Artikeln „Ist Diagnostik Glückssache?“ und „Diagnostika außer Kontrolle“ (LJ 3/2018 , S. 16-23) übten Herr Prof. Dr. med. Ulrich Sack (Universität Leipzig, Institut für Klinische Immunologie Leipzig), Dr. med. Sebastian Rudolph (Immunzentrum Chemnitz), PD Dr. med. habil. Karsten Conrad (Technische Universität Dresden, Institut für Immunologie) mit ihrem Leserbrief im Heft 06-2018 heftige Kritik.

Wenn Fachleute (in Anbetracht so einer Thematik) jemandem öffentlich „erschreckend viele Fehler und ein grundsätzliches Nichtverständnis von Autoimmundiagnostik“ vorwerfen, sollten Fehler konkret benannt werden können und einer Überprüfung standhalten.

In Anbetracht der Tatsache, dass der Artikel darauf hinweist, dass zum Teil offenbar Tests mit irreführenden oder fehlerhaften Angaben im Verkehr sind — wohl um sie besser zu verkaufen –, schrieben die Autoren (Ärzte!) nur von einem „vermeintlichen Skandal“.

Im Medizinproduktegesetz, MPG, heißt es dazu in § 4 Abs. 2 Satz 1:

Es ist ferner verboten, Medizinprodukte in den Verkehr zu bringen, wenn sie mit irreführender Bezeichnung, Angabe oder Aufmachung versehen sind. Eine Irreführung liegt insbesondere dann vor, wenn Medizinprodukten eine Leistung beigelegt wird, die sie nicht haben.

Die EU-Richtlinie 98/79/EG erklärt dazu in Anhang I, Grundlegende Anforderungen, Abschnitt A, Allgemeine Anforderungen:

Die Produkte müssen so ausgelegt und hergestellt sein, dass sie nach dem allgemein anerkannten Stand der Technik für die nach Artikel 1 Absatz 2 Buchstabe b) vom Hersteller festgelegte Zweckbestimmung geeignet sind. Sie müssen — soweit zutreffend — die Leistungsparameter insbesondere im Hinblick auf die vom Hersteller angegebene analytische Sensitivität, diagnostische Sensitivität, analytische Spezifität, diagnostische Spezifität, Genauigkeit, Wiederholbarkeit, Reproduzierbarkeit, einschließlich der Beherrschung der bekannten Interferenzen und Nachweisgrenzen, erreichen.

Die Autoren räumten Mängel der Autoimmundiagnostik ein und schrieben, dass sie seit Jahren daran arbeiten, die Qualität der Autoimmundiagnostik zu verbessernDaraus muss man schließen können, dass man sich auch mit Charakteristika von Testskits beschäftigt.

Auf konkrete Nachfragen meinerseits zu den von ihnen selbst verwendeten Tests blieben konkrete Antworten jedoch aus. Das wurde zum Beispiel damit begründet, dass angeblich „alle Tests, die in Deutschland verwendet werden, unter Berücksichtigung der gesetzlichen Bestimmungen zugelassen wurden“.

Leider entspricht das nicht den Tatsachen. Die Tests, um die es in dem Artikel ging, sind — wie die meisten anderen — vom Testhersteller eigenverantwortlich in Verkehr gebracht und mit einem CE-Kennzeichen versehen worden. Zulassungsbehörden für diese Tests gibt es nicht.

Ärzte sollten das bitte wissen! Schließlich sind sie selbst in mehrfacher Hinsicht verpflichtet, an der Qualitätssicherung mitzuwirken. In der Musterberufsordnung der Ärzte, MBO-Ä, § 6, die sich so oder ähnlich auch in den Berufsordnungen der Länder wiederfindet, heißt es etwa:

Ärztinnen und Ärzte sind verpflichtet, die ihnen aus ihrer ärztlichen Behandlungstätigkeit bekannt werdenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und bei Medizinprodukten auftretende Vorkommnisse der zuständigen Behörde mitzuteilen.

Die Autoren wiesen diesbezüglich darauf hin, dass alle Labors an Ringversuchen teilnehmen und interne Kontrollen mitführen.

Leider haben wir in Deutschland Testhersteller, die als Ringversuchsanbieter akkreditiert sind, sowie ärztliche Anwender, die mit der Qualitätskontrolle beauftragt sind — aber oft nicht darauf antworten möchten, welchen Test sie selbst anwenden, und warum. Viele Labore kaufen ihre Autoimmundiagnostik ausschließlich bei einem Testhersteller ein — und geben sie selbst in Anbetracht widersprüchlicher Befunde, die in einem menschlichen Körper zweifellos nicht zeitgleich vorkommen können, nur beim gleichen Testhersteller in die Wiederholungsmessung.

Die gleichen Tests beziehungsweise Zellen werden teilweise unter mehreren Namen verkauft. Ein Antikörpertest, der im Befund den gleichen Namen trägt, enthält mitunter völlig verschiedene Zellen. Manche Labore nennen im Befund nicht die Methode, oder sie nennen den Test im Befund anders als er beim Einkauf heißt (laut Gebrauchsanweisung). Leider ist dies kein Einzelfall, und leider betrifft das nicht „nur“ die Autoimmundiagnostik.

Laut der europäischen Richtlinie MEDDEV 2.10/28, über die u. a. auch im Bundesanzeiger veröffentlicht wurde, dürfen Ringversuchsanbieter weder mit dem Hersteller, noch dem Lieferanten, dem Monteur oder dem Anwender der betreffenden In-vitro-Diagnostika identisch, noch Beauftragte einer dieser Personen sein. Sie dürfen weder unmittelbar noch als Beauftragte an der Auslegung, an der Herstellung, am Vertrieb oder an der Instandhaltung dieser Produkte beteiligt sein.

Die Tatsache, dass in Deutschland sogar Testhersteller als Ringversuchsanbieter akkreditiert sind, dürfte also ebenso wenig mit dem EU-Recht in Einklang zu bringen sein wie die Bildung von Herstellerkollektiven in Ringversuchen.

In der Zeitschrift Trillium, in der Ausgabe 02-2017, wurde von diskrepanten Ergebnissen in der Allergiediagnostik berichtet, durch die Kinder mit gefährlichen Allergien, etwa der Erdnussallergie, fehldiagnostiziert werden könnten. Die drei Herstellerkollektive mit den größten Teilnehmerzahlen wiesen einen zwei- bis neunfachen Unterschied ihrer Medianwerte auf. Durch die Bildung von Herstellerkollektiven ließen sich die Medianwerte erheblich steigern — bei Verwendung der gleichen Tests. Der Artikel zieht unter anderem folgendes Fazit:

Die beiden großen Probleme sind nach wie vor, dass es keine Richtlinien für die Standardisierung der in sIgE-Tests verwendeten Allergenextrakte gibt und dass der „wahre Wert“ der Serumproben nicht bekannt ist. Solange es nicht möglich ist, letzteren zu ermitteln, wird es schwer sein, einzelne Hersteller von der Notwendigkeit einer Systemverbesserung zu überzeugen, denn die Ringversuche werden dank der Bildung herstellerbezogener Kollektive ja bestanden.

Laut einer Vereinbarung zwischen der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und dem GKV-Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen müssen Ärzte unter anderem die erfolgreiche Teilnahme an Ringversuchen nachweisen, um Leistungen gegenüber der GKV abrechnen zu dürfen. Zudem müssen Fehleranalysen und Korrekturmaßnahmen funktionieren. Mir liegen aussagekräftige Beweise dafür vor, dass dies in mehreren Laboren nicht der Fall war, und die Aufsichtsbehörden nicht eingeschritten sind.

Das EU-Recht muss eingehalten werden. Wenn Hersteller und Anwender aus der Patientenversorgung in der Qualitätssicherung tätig sind, sind Interessenkonflikte „vorprogrammiert“.

Die Leserbrief-Autoren schreiben weiter zum Thema:

Anstatt vermeintliche Skandale aufzudecken, braucht es Menschen mit wissenschaftlich-medizinischem Verständnis, die helfen, labordiagnostische Ergebnisse und scheinbare Widersprüche auch für Laien verständlich zu erklären.

Es entspricht nicht einem verantwortungsvollen ärztlichen Handeln gemäß der Berufsordnung, wenn man ein Testergebnis als Tatsache in einen Arztbericht schreibt, bei dem ein Test angewendet wurde, der:

1. beispielsweise eine Sensitivität von weniger als 50 Prozent bei
2. ebenfalls nicht ausreichender Spezifität hat – und
3. bei korrekter Betrachtung womöglich auch noch unter einem anderen Namen im Befund deklariert sein müsste.

Für die Patientenversorgung verantwortliche Menschen mit wissenschaftlich-medizinischem Verständnis sollten es bitte nicht so darstellen, als müssten hier in einem „vermeintlichen Skandal“ nur Einzelfälle aufgearbeitet werden — nicht aber die Tests selbst und der ärztliche Umgang mit ihnen in den Fokus gerückt werden. Die Art und Weise, wie seitens mehrerer Ärzte mit den wichtigen und richtigen Artikeln im Laborjournal umgegangen wurde, samt der Tatsache, dass ein Patient diesen Schritt gehen musste und dabei über Jahre auf alle nur erdenklichen Widerstände gestoßen ist, ist sehr aussagekräftig.

Es wäre wünschenswert, dass (nicht nur) hier im Laborjournal-Blog zu diesen Themen eine Diskussion in Gang kommt, in der auch konkrete Fragen von Verantwortlichen öffentlich beantwortet werden.

Kira Merk

Die Antwort der Autorin Karin Hollricher

„Über den Test kann man unterschiedlicher Meinung sein“

In zwei Artikeln berichtete ich im Laborjournal 3/2018 darüber, wie schwer es sein kann, von Laboren korrekte diagnostische Tests sowie inhaltlich vollständige wie schlüssige Befunde zu erhalten (hier und hier). Anhand von Beispielen erklärte ich, wie Labore entgegen der Expertenempfehlungen Tests nach Kosten statt nach diagnostischer Leistungsfähigkeit auswählen. Weiterhin beschrieb ich, dass Testhersteller ihre Produkte mitunter falsch deklarieren, wie bei der Qualitätskontrolle von Tests und Laboren die EU-Regeln wie auch deutsche Vorschriften erschreckend drastisch verletzt werden – und, das ist das eigentliche Problem, wie wenig die Verantwortlichen sich um diese vielen Probleme kümmern. Am Ende leidet immer nur der Patient darunter.

Auf diese Artikel antworteten Prof. Dr. med. Ulrich Sack (Universität Leipzig, Institut für Klinische Immunologie Leipzig), Dr. med. Sebastian Rudolph (Immunzentrum Chemnitz), PD Dr. med. habil. Karsten Conrad (Technische Universität Dresden, Institut für Immunologie) mit einem Leserbrief (siehe oben). Ich wollte die angesprochenen Punkte mit den Herren persönlich klären. Conrad und Rudolph reagierten auf mehrere Versuche der Kontaktaufnahme gar nicht, mit Herrn Sack hatte ich ein ausführliches Gespräch.

In dem Leserbrief warfen die Autoren mir, Dr. rer. nat. Karin Hollricher, mit deutlichen Worten und — wie ich finde — in unnötig unverschämter Art „erschreckend schwere Fehler“ und ein grundsätzliches „Nichtverständnis der Autoimmundiagnostik“ vor. Das ist Unsinn und kann nicht unkommentiert bleiben.

Die Autoren des Briefes, allesamt Rheumatologen, beschwerten sich, dass ich den Crithidia-luciliae-Immunfluoreszenz-Test, kurz CLIFT, als „nicht mehr dem Stand der Technik entsprechend“ bezeichnet habe. „Das größte Missverständnis in Frau Hollrichers Artikel liegt darin, dass sie die Sensitivität (Testempfindlichkeit) mit der Qualität des Tests gleichsetzt“, schreiben sie dazu.

Der parasitisch lebende Flagellat C. luciliae enthält ein Organell mit nackter Doppelstrang-DNA (dsDNA), den Kinetoplasten. CLIFT benutzt man daher, um Autoantikörper gegen nackte dsDNA nachzuweisen. Bei gesunden Personen findet man Autoantikörper gegen dsDNA nur sehr selten (<0,1%), wie dem Handbuch „Autoantikörper bei systemischen Autoimmunerkrankungen“, an dem Herr Conrad mitgeschrieben hat, zu entnehmen ist.

In meinem Artikel war ein Auszug aus der Gebrauchsanweisung eines Herstellers abgebildet (siehe oben). Dieser bezieht sich auf Ergebnisse einer Studie der Charité. Dem Bild konnte man entnehmen, dass in einem Kollektiv von Patienten mit Lupus erythematodes drei andere Tests eine Sensitivität zwischen 40 und 60 Prozent hatten, der CLIFT dagegen nur eine von 27 Prozent. Wieso soll man also diesen Test verwenden, wenn es laut der Studie bessere gibt?

Eine 27-prozentige Sensitivität bedeutet, dass 73 Prozent der tatsächlich Lupus-Kranken falsch-negative Ergebnisse erhält. Insofern muss zwingend das Serum eines jeden Patienten mit Lupus-Verdacht und negativem CLIFT nochmals mit anderen Tests überprüft werden. Dessen ist sich jedoch längst nicht jeder Labormediziner bewusst, wie mir Personen versicherten, die sich um die Fortbildung solcher Ärzte bemühen.

Die Rheumatologen argumentierten stattdessen, dass die hohe Spezifität CLIFT so wertvoll mache. Deswegen werde CLIFT auch von den Experten empfohlen, die die in dem Artikel zitierten International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens schrieben.

Das stimmt, und zwar ausdrücklich im Nachgang (!) zu einem positiven ANA-Immunfluoreszenz-Test oder dsDNA-Antikörper-ELISA. Wörtlich heißt es in den Recommendations:

For anti-dsDNA antibody determination, the Farr assay and the CLIFT offer high clinical specificity. Alternative methods may yield lower specificity and, if so, it is recommended that positive results obtained by these methods be confirmed by CLIFT or Farr assay — and be reported separately.“

Tatsächlich wird der CLIFT im diagnostischen Alltag als „Bestätigungstest“ angewendet, um falsch-positive Resultate zu identifizieren. Allerdings haben auch andere, sensitivere Tests ähnlich hohe Spezifitäten. Auf besagter Abbildung hatten wir die Angaben für die Spezifitäten weggelassen. Hier seien sie nun nachgereicht: Die drei anderen Tests schnitten im direkten Vergleich knapp besser ab als CLIFT. Zwar nur knapp, aber immerhin.

Was bedeutet das nun im Hinblick auf die Qualität des CLIFT?

Man sollte zur Bestätigung eines positiven dsDNA-Antikörpertests doch lieber einen Farr-Test verwenden. Der ist sensitiver als der CLIFT und obendrein genauso spezifisch. Allerdings benötigt man dafür ein Isotopenlabor, und daher entstehen dem Laborarzt höhere Kosten.

Aha! Die Leserbrief-Autoren bestätigen, was Sie, liebe Leser, jetzt vermutlich denken: Es liegt am Geld! Das Abrechnungssystem für Laborleistungen sei „nicht darauf ausgelegt, die hier erforderliche Stufen- und Multiparameteranalytik durchzuführen“, schreiben die Rheumatologen.

Ein großes Problem ist anscheinend eine mangelhafte Kommunikation zwischen behandelndem Arzt und Laborarzt. „Ein auf Immundiagnostik spezialisiertes Labor muss aber solche Probleme durch Plausibilitätstestungen erkennen und über Kontrollanalysen lösen können“, fordern die Leserbriefschreiber. Ob ein Ergebnis widersprüchlich ist oder nicht, könne der Laborarzt nur erkennen, wenn ihm eine Verdachtsdiagnose vorliegt. Aber selbst wenn das der Fall ist, „… wird häufig darauf verzichtet, widersprüchlichen Befunden im Detail nachzugehen“, berichten die Rheumatologen. Umgekehrt seien in den Befunden oft nicht die Einschränkungen und Limits der verwendeten Tests genannt — so jedenfalls sagte es Herr Sack in einem Telefonat.

Um hier nochmals auf die vermeintlichen Fehler in meinem Artikel zurück zu kommen: Über den CLIFT kann man unterschiedlicher Meinung sein, „erschreckend schwere Fehler“ befanden sich in den Artikeln aber nicht!

Karin Hollricher