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'Die meisten Kandidaten werden nur eine Idee bleiben'

(06.11.2020) Der Tübinger Infektiologe Peter Kremsner leitet die klinischen Corona-Impfstoffstudien der Firma CureVAc – und erzählt in unserem 'Corona-Gespräch' Hintergründe dazu.
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Laborjournal: Aktuell sind 42 Impfstoff-Kandidaten in klinischen Studien [Stand 8.10.20]. Welche unterschiedlichen Strategien stehen hinter den Impfstoff-Kandidaten und wer hat im Rennen aktuell die Nase vorn? 

Peter Kremsner » Es gibt sehr viele Ansätze bei der Impfstoff-Entwicklung für COVID-19 – wie ich hörte, etwa dreihundert unterschiedliche. Diese reichen von Nukleinsäure-Ansätzen – vor allem mRNA-Impfstoffe – auch über Protein-Impfstoffe, die adjuvantiert, also mit Hilfsstoffen versehen sind. Und es gibt Ansätze, die auf viralen Vektoren basieren, zum Beispiel das modifizierte Vaccinia-Ankara-Virus, das Masernvirus, das Vesicular-Stomatitis-Virus oder das Adenovirus. In all diese Vektoren bauen Forscher Antigene vom SARS-Coronavirus-2 ein, eigentlich fast immer und überall das Gleiche, nämlich das virale Spike-(S)-Protein. Und auch bei den mRNA-Impfstoffen wird mRNA vom S-Antigen in die menschlichen Zellen eingeschleust. Im Wesentlichen kann man sagen, dass sich die Ansätze kaum unterscheiden: Es ist überall das Gleiche drin, nämlich im Wesentlichen, was Anfang Januar chinesische Kollegen im Netz veröffentlichten: die erste Sequenz vom SARS-Coronavirus-2 und hiervon das S-Antigen. Der Inhalt wird nur in unterschiedlicher Art und Weise verpackt.  

Doch die meisten Kandidaten werden wahrscheinlich nur eine Idee bleiben und in der präklinischen Phase versanden. Aber seit Veröffentlichung der Sequenz mischen alle mit – von den großen Pharmakonzernen über mittlere Betriebe bis hin zu kleinen Laboren.

 

Mitte Juni haben auch Sie begonnen, den mRNA-basierten SARS-CoV-2-Impfstoff von CureVac in einer klinischen Phase-1-Studie zu testen. Was ist seitdem passiert und wo stehen Sie jetzt?

Peter Kremsner » Mittlerweile arbeiten wir vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung auch mit dem Pharmaunternehmen IDT Biologika zusammen und beginnen demnächst in Hamburg eine Phase-1-Studie mit ihrem MVA-Impfstoff-Kandidaten. Außerdem haben wir noch zwei, drei weitere Kandidaten, die wir Anfang nächstes Jahr prüfen werden. Mit CureVac haben wir jetzt [8.10.2020] die Rekrutierung für die Phase-1-Prüfung fast abgeschlossen, in welcher der Impfstoff das erste Mal Menschen verabreicht wurde. Möglicherweise folgt noch eine weitere Dosis-Eskalation, aber dann sind wir mit der Rekrutierung der Probanden durch. Diese beobachten wir nach den Impfungen noch für ein Jahr. 

 

Wie läuft so eine Dosis-Eskalation ab?

Peter Kremsner » Wir haben mit einer sehr niedrigen Dosis, nämlich 2 Mikrogramm, angefangen und diese dann langsam gesteigert – auf 4, auf 6, dann 8 und 12 Mikrogramm. Jetzt sind wir bei 16 Mikrogramm. Mit dieser Dosis-Erhöhung um Faktor zehn prüfen wir die Verträglichkeit und Sicherheit des Impfstoffes. Treten im Vergleich zu den Placebo-Rezipienten irgendwelche Nebenwirkungen bei den Subgruppen auf? Gleichzeitig haben wir die Immunogenität im Auge. Wie reagiert das Immunsystem auf die Impfung? Da werfen wir einen Blick auf verschiedene Antikörper und durch die Impfung induzierte, zelluläre Immunabwehrmechanismen. Das alles und die Ergebnisse aus der Phase-2-Studie, die vergangene Woche begonnen hat und in der wir auch ältere Probanden mit einbeziehen, hilft uns bei der Entscheidung, mit welchem Dosis-Schema wir in die Phase 3 gehen. Diese startet voraussichtlich Anfang November.

 

Das geht also alles ziemlich schnell. Wie lange dauert es, einen Impfstoff zu entwickeln?

Peter Kremsner » In der Regel zehn, eher zwanzig Jahre, bis man von der Idee zu einem fertigen, zulassungsfähigen Impfstoff kommt. Jetzt läuft das alles wahrscheinlich innerhalb eines Jahres ab, bis die ersten ernstzunehmenden Impfstoff-Kandidaten fertig sind. Anfang Januar ertönte mit Veröffentlichung der Virussequenz der Startschuss für die Impfstoff-Entwicklung. Die ersten Kandidaten wurden dann im Sommer in China und Russland zugelassen. Aber es ist zu bezweifeln, dass alle Etappen, die für eine Zulassung international eigentlich geltend gemacht werden sollten, adäquat eingehalten wurden. Allerdings darf ich nichts dazu sagen, denn ich kenne die Daten nicht, lediglich das Wenige, was veröffentlicht wurde. Und ich fürchte, dass in den USA Ähnliches passieren wird, weil Herr Trump wiedergewählt werden will. Ich befürchte, dass wir in der nächsten oder übernächsten Woche erste überstürzte Zulassungen in den USA haben – auf die Daten bin ich dann mal gespannt. 

 

Wie wird die Entwicklung eines Impfstoffs hierzulande beschleunigt, ohne die Sicherheit zu beeinträchtigen?

Peter Kremsner » Das ist jetzt das Kunststück. In der Regel ist es so: Die Phasen 1 und 2 der klinischen Prüfungen werden in von der Anzahl überschaubaren Probandengruppen durchgeführt. Die Phase-3-Prüfung erfolgt dann multizentrisch und weltweit, um eine Marktzulassung über die European Medicines Agency in Amsterdam für alle 27 Mitgliedsstaaten der EU zu bekommen. Und das läuft auch jetzt so, soweit ich das beurteilen kann, und ganz bestimmt bei den Projekten, bei denen ich beteiligt bin. Die internationalen Regularien werden alle eingehalten – da wird nichts übersprungen oder überhastet gemacht. 

Allerdings läuft auf Seiten der Wissenschaftler und Ärzte einerseits und auf Seiten der Förderer und Behörden andererseits die Arbeit in einem enormen Tempo ab. Zusätzlich fließt für die Entwicklung viel Geld und das besonders schnell. Es ist schier unglaublich, und wir wünschten uns bei der Malaria, dass wir da jemals auch nur einen kleinen Anteil von dem kriegten, was jetzt für COVID-19 rausgehauen wird. Dann hätten wir längst einen Impfstoff – aber das nur am Rande.

Bei COVID-19 ist es außerdem so, dass wir sehr eng mit den Zulassungsbehörden in Deutschland und Europa zusammenarbeiten und sie sehr, sehr schnell und effizient arbeiten. Auch die Ethikkommissionen begutachten die Anträge äußerst fix, sodass es da zügig zu Bewilligungen kommt. Der Begutachtungsprozess für die ersten Therapieansätze für COVID-19-Studien, die wir im März eingereicht hatten, hat uns zwei Tage gekostet, von der Einreichung des fertigen klinischen Protokolls über die Bewilligung bis zum Start der Studie – sonst dauert das sechs, häufig neun Monate oder mehr.

 

Wenn Geld keine Rolle spielt, bietet es sich auch an, klinische Prüfungen parallel laufen zu lassen, richtig? 

Peter Kremsner » Ja, das stimmt. Das kann man machen und ist auch sinnvoll. Bei einem Impfstoff kann die Phase 2 schon beginnen, wenn die Phase 1 noch läuft. Das wäre auch sonst ein Weg, der beschritten wird. Wichtig ist, dass man zu Beginn der sehr aufwendigen Phase 3 – der Zulassungsstudie, die eine Placebo-kontrollierte, multizentrische, randomisierte und doppeltverblindete Studie ist – das ideale Dosisschema fertig hat. Denn hier kann man dann nicht mehr nachbessern, ohne wieder von vorne anfangen zu müssen. 

Prinzipiell könnte man in der klinischen Phase 2 auch schon die Wirksamkeit des Impfstoffes prüfen. Das macht aber bei den SARS-Coronavirus-2-Impfstoffen niemand, weil alles so schnell gehen muss. 

 

Darauf konzentrieren sich die Entwickler dann in Phase 3?

Peter Kremsner » Genau. Deshalb ist es wichtig, dass die Prüfung in Ländern stattfindet, wo es sehr viele COVID-19-Patienten gibt. Finnland würde sich beispielsweise nicht eignen, höchstens um die Sicherheit und Verträglichkeit des Impfstoffes zu testen. Aber in Südamerika, den USA und jetzt auch Regionen in Europa wird man ausreichend COVID-19-Fälle in der Placebo-Gruppe haben, um im Vergleich zur Verum-Gruppe Wirksamkeit einzuschätzen. So können die Studien unter Umständen schon schnell innerhalb von Monaten die Wirksamkeit zeigen. 

Im Anschluss geht es darum, eine Zulassung oder wenigstens eine bedingte Zulassung zu bekommen, die es in der EU auch gibt. 

 

Eine bedingte Zulassung?

Peter Kremsner » Bei einer bedingten Zulassung wird der Impfstoff vorerst nur Erwachsenen einer bestimmten Altersgruppe zum Beispiel empfohlen. Dabei laufen Studien im Hintergrund weiter, um handfeste Daten mit mehr Signifikanz hinzukriegen. Diesen Fall haben wir nicht nur bei der Impfstoff-Entwicklung, sondern auch bei der COVID-19-Therapie. Denn wir haben immer noch kein zufriedenstellendes Therapeutikum – inklusive Remdesivir, das aus meiner Sicht etwas gar schnell zugelassen wurde. Ich hätte gerne noch mehr überzeugende Daten dafür gesehen.  

 

Was meinen Sie damit?

Peter Kremsner » Im Fall von Remdesivir waren die Effekte zwar signifikant, aber eben nur in einer einzigen Studie. Andere Studien konnten das nicht zeigen. Insofern ist das sehr früh, so was zuzulassen. Weiters wurden viele Daten noch nicht veröffentlicht. Und obendrein ist das Medikament noch äußerst teuer, bei einer Wirksamkeit, die laut aktueller Studienlage allenfalls marginal ist. Das müssen wir mit dem Impfstoff besser hinkriegen. Ich hoffe, dass dieser nicht vorschnell zugelassen wird, wenigstens nicht in Europa.

Befürchten Sie das?

Peter Kremsner » Ich befürchte es nicht, aber Remdesivir zeigt mir, das die Notlage groß ist. Nicht, dass die Zulassung jetzt vollkommen falsch ist, aber zu einer anderen Zeit hätte man Remdesivir in meinen Augen noch nicht zugelassen. Die Daten, die für jemanden wie mich einsehbar sind, wirken äußerst bescheiden. Da wundere ich mich. In den USA wurde es schon Monate vorher zugelassen, aber da wundert mich nichts mehr. Aber vielleicht gibt es noch mehr überzeugende Daten, die ich nicht einsehen kann, dann ist es ja gut. 

Ich hoffe jedenfalls, dass wir diesen Balance-Akt bei der Impfung besser hinkriegen. Dass mindestens 5.000 bis 10.000 Probanden die Impfung gekriegt haben und dass sie über einen längeren Zeitraum nach der Impfung auf Nebenwirkungen nachuntersucht wurden. Nur so bekommen wir statistisch handfeste Daten, die hoffentlich auch die Wirksamkeit in Placebo-kontrollierten Studien zeigen. Nur dann würde ich einen Impfstoff zulassen. Aber was heißt „ich“ – ich hoffe, dass die Behörden das so machen werden. [Lacht] 

 

Wann können wir mit einem Impfstoff rechnen?

Peter Kremsner » Ich denke, im Winter wird es so weit sein, dass der erste Impfstoff auch in Europa eine Zulassung bekommt. Viele Dinge werden ja nur indirekt über die Tagespresse veröffentlicht, deshalb weiß ich nicht mehr als jemand, der Zeitung liest. Doch laut einigen Medien gibt es ja die ersten Einreichungen zur Zulassung. Und es gibt das rollende Zulassungsverfahren, das heißt, Sponsoren dürfen die Daten schon einreichen, auch wenn sie noch nicht ganz vollständig sind und der Prozess kann beginnen. Das Zulassungsverfahren wird dann mit immer mehr Daten gefüttert, bis genug Fakten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit da sind. 

Wenn wir jetzt im Winter schon einen Impfstoff bekommen – wie wird die Verteilungssituation dann wohl aussehen? 

Peter Kremsner » Meine große Hoffnung ist, dass es mehr als einen Impfstoff geben wird – und das glaube ich auch. Und dass wir dann nicht das Hauen und Stechen beginnen, wer kriegt den Impfstoff nun als Erster? Sondern dass wir Preise haben werden, die weltweit irgendwie leistbar sind. Stellen Sie sich vor, nur eine Firma hat einen tauglichen Impfstoff, die können dann eine Preispolitik veranstalten wie beim HPV-Impfstoff, dem Impfstoff gegen das Humane Papillomvirus. Und das wäre jetzt in dieser Notlage noch schlimmer. Ich hoffe deshalb inständig, dass es mehr Impfstoffe geben wird. Zwei gibt es ja schon: den russischen und den chinesischen. Beide basieren auf Adenoviren, genauso wie der, der gerade von AstraZeneca mit der Universität Oxford entwickelt wird. Den könnte es bald geben, und genauso Biontech sowie Moderna sind mit ihren Kandidaten auf der Zielgeraden. 

 

Und CureVac...? 

Peter Kremsner » Ich denke, dass wir bald nachziehen werden. Hoffentlich werden im Winter noch viele weitere Impfstoffe gute Phase-3-Daten generieren, sodass wir im Laufe des nächsten Jahres im besten Fall durchaus fünf bis zehn ernstzunehmende Impfstoffe haben werden. Dann wird sich unsere überhitzte Lage beruhigen. Außerdem könnten sich so nicht nur reiche Europäer impfen lassen, sondern ebenso Menschen auf anderen Kontinenten. Denn wenn wir gegen COVID-19 vorgehen wollen, schaffen wir das nur weltweit und konzertiert. Die EU könnte da als gutes Beispiel vorangehen und nicht Fehler vom Beginn der Pandemie wiederholen. 

Was meinen Sie genau?

Peter Kremsner » Zum Beispiel, dass wir die innereuropäischen Grenzen aus nicht nachvollziehbaren Gründen geschlossen haben. In solch einer Situation darf man nicht auf nationaler Ebene handeln, sondern muss sich international abstimmen. Es wird auch zukünftig national Regionen geben, wo viele Infektionen vorkommen, wie beispielsweise aktuell in Esslingen bei mir ums Eck. Solche Gebiete sollte man eher eingrenzen, und nicht ganze Länder wie im Frühling Dänemark oder Polen. Das war nur Schwachsinn. In den Hospitalskorridoren im Elsass, in Straßburg und Colmar sind die Menschen gestorben, und wir haben hier fünfzig bis einhundert Kilometer entfernt unsere Intensivbetten aufbewahrt für etwas, das vielleicht kommen würde, aber nicht kam. Jedoch nicht nur in Deutschland, auch die Österreicher und andere haben den Italienern und Franzosen nicht geholfen oder erst sehr spät. Das darf nicht sein. Wir müssen zusammenhalten, in der EU und letztlich der ganzen Welt. Wir sollten nicht in den Fehler verfallen, dass wir diese Pandemie nur national bekämpfen könnten. Das ist der größte Blödsinn überhaupt.

 

Im Interview mit der ZEIT vom 6. Oktober sprach der Charité-Virologe Christian Drosten davon, dass der erste Impfstoff möglicherweise nicht perfekt sei und dass das kommuniziert werden müsse. Er spricht etwa von Nebenwirkungen, die einer Impfempfehlung für Jüngere, die nicht so schwer erkranken, im Weg stehen. Was können wir von einem Impfstoff erwarten?

Peter Kremsner » Ich weiß nicht, was Christian Drosten da genau gemeint hat. Natürlich ist es ideal, dass alles veröffentlicht wird – das ist eigentlich das Ziel von uns Wissenschaftlern. Das ist aber nicht immer das Ziel der Hersteller, wie wir wissen. Und wir kriegen jetzt mit, dass in China und Russland nicht alles veröffentlicht wird – und wie es in den USA aussieht, na ja, da können wir auch nur mutmaßen. Insofern wäre die Idee schon eine Transparenz durch Veröffentlichungen, sodass wir auch Vergleiche ziehen können. Zum Beispiel, indem man die Impfstoffe möglichst vergleichend testet. All das geschieht nicht, die Impfstoff-Kandidaten werden alle separat getestet – was ein Wahnwitz ist. Jeder macht seine Studie mit 30.000 Probanden und setzt damit viele einem großen Risiko aus. Aktuell werden so auch Impfstoffe vorangetrieben, die es aus Unverträglichkeitsgründen oder mangelnder Wirksamkeit nicht schaffen werden. 

Was wäre eine Alternative?

Peter Kremsner » Ein humanes, kontrolliertes Infektionsmodell für SARS-CoV-2, bei dessen Etablierung ich im Komitee der Weltgesundheitsorganisation dabei war, das allerdings noch nicht einsatzbereit ist. So könnte man Impfstoffe in kleinen Gruppen gegeneinander sehr rasch testen, um dann wenigstens die Wirksamkeit zu beurteilen. Kandidaten, die kaum oder gar nicht wirken, scheiden dann direkt aus, mit denen muss man dann bitte nicht 30.000 Probanden impfen. Doch aktuell werden viele Studien durchgeführt und auch viele Menschen geimpft. Es gibt jetzt vier bis fünf schon laufende Studien, bei denen wir noch nicht genau wissen, wie sie ausgehen – da kann dann auch noch was schiefgehen. Wenn wir weltweit etwas erreichen wollen, dann brauchen wir einen Impfstoff, der sehr gut wirkt, der nicht nur einen schweren Krankheitsverlauf verhindert, sondern am besten gleich die Infektion, bevor sie passiert. Und am Schluss müssen wir möglichst alle impfen, vom Neugeborenen bis zum Greis. Das muss das Ziel sein, wenn wir COVID-19 wieder loswerden wollen. Aber das werden wir mit dem ersten Aufschlag, mit den ersten Impfstoffen wahrscheinlich nicht gleich schaffen. 

 

Gespräch (8.10.2020): Juliet Merz

Foto: SWR

 

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Letzte Änderungen: 06.11.2020

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