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Wirkungen ohne Ursachen

Schöne Biologie

Ralf Neumann


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Schöne Biologie

(10.12.2021) Es ist eines der erstaunlichsten Phänomene in den biologischen und biomedizinischen Wissenschaften: Man kennt den Effekt eines einzelnen Moleküls oder einer Struktur auf den Gesamtorganismus allzu gut, tappt aber hinsichtlich des Wirkmechanismus lange im Dunkeln.

Besonders häufig scheint dies bei Medikament-Wirkstoffen der Fall. Nehmen wir etwa Paracetamol, immerhin eines der weltweit am häufigsten eingesetzten Schmerzmittel. Bereits 1890 wurde der Wirkstoff entdeckt, seit 1950 ist er als Schmerzkiller rezeptfrei erhältlich. Doch erst vor zehn Jahren entschlüsselten Londoner Forscher, auf welchem Weg Paracetamol das Schmerzempfinden ausblendet. Mittel zum Zweck war der sogenannte Hot-Plate-Test: Paracetamol-gefütterte Mäuse zogen ihre Pfoten deutlich später von heißen Herdplatten weg als ihre „unmedikamentierten“ Artgenossen. Der Wirkstoff machte die Tiere folglich auch unempfindlicher gegen Hitzeschmerz. Bei Mausmutanten, denen der Kationen-Kanal TRPA1 (steht für: Transient Receptor Potential Ankyrin 1) auf der Oberfläche von Nervenzellen fehlte, war dieser Effekt jedoch wie weggeblasen: Fütterten die Londoner diesen Paracetamol, sprangen sie genauso schnell von der Platte wie Wildtyp-Mäuse ohne Wirkstoff. Damit war nach all der langen Zeit endlich klar: Paracetamol wirkt, indem es die Schmerzübertragung ans Gehirn über den TRPA1-Signalweg unterbricht.

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Paracetamol ist natürlich kein Einzelfall. Gerade in letzter Zeit bestanden mehrere Arzneimittel sämtliche klinischen Tests, doch selbst nach deren Zulassung waren die Mechanismen, mit denen sie ihre Wirkungen entfalten, immer noch nicht bekannt.

Dimethylfumarat (DMF) beispielsweise wird seit über 25 Jahren gegen Schuppenflechte eingesetzt. Auf welche Weise es hierbei die Immunfunktion entsprechend günstig beeinflusst, wurde allerdings erst klar, als DMF auch in klinischen Studien zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) erfolgsversprechend abschnitt. Erst die nachfolgende Zulassung zur MS-Behandlung bahnte schließlich auch den Weg zur Entschlüsselung des DMF-Wirkmechanismus: Wiederum enthüllten Mausmutanten, dass DMF den Hydroxy-Carboxylic Acid Receptor 2 (HCA2) auf neutrophilen Granulozyten blockiert, sodass diese nicht mehr in das Nervengewebe einwandern und es entzünden können.

Oder Esketamin, ein S-Enantiomer des Nakosemittels Ketamin, das seit zwei Jahren in Form eines Nasensprays gegen schwere und bis dahin therapieresistente Depressionen eingesetzt wird. Wie es die „aufhellende“ Wirkung allerdings genau hinkriegt, ist bis heute – abgesehen von ein paar mehr oder weniger plausiblen Theorien – weitgehend unbekannt.

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Dieses Phänomen der „Wirkung, ohne die Ursache zu kennen“ findet man allerdings beileibe nicht nur im Zusammenhang mit der Arzneimittelforschung. In der Grundlagenforschung stößt man ebenfalls immer wieder darauf. Und auch hier gibt es „prominente“ Beispiele. So wurde etwa 2009 der Nobelpreis für die Entschlüsselung der Rolle der Telomere bei Zellteilung und Zellalterung vergeben. Eine Beobachtung dabei war, dass Zellen in die Seneszenz und den letztlichen Zelltod getrieben werden, wenn die repetitiven Sequenzen der Telomere an den Chromosomen-Enden nach etlichen Zellteilungen zu kurz werden. Doch wie kommt‘s? Erst jetzt haben kanadische Forscher festgestellt, dass die Zellen ab einer bestimmten Telomer-Kürze nicht einfach mit dem Teilen aufhören. Vielmehr induzieren sie dann eine allerletzte Teilung, die allerdings so fehlerhaft abläuft, dass sich jede Menge genetische Defekte in den Zellen anhäufen (Nucleic Acid Res., doi: 10.1093/nar/gkab965). Und erst diese Defekte machen die Zellen zu todgeweihten seneszenten Zellen.

Klar, jetzt fehlt noch der Mechanismus, wie von den Telomeren der Befehl zu dieser fatalen Teilung kommt. Aber immerhin.

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