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Hexerei mit Hoden

(13. August 2014) Mal wieder eine Retraction bei Nature, bereits die siebte seit Beginn des Jahres. Und wieder geht es um pluripotente Stammzellen.
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Im Jahr 2008 behaupteten die Tübinger Wissenschaftler Sabine Conrad (als Erstautorin) und Thomas Skutella, pluripotente Stammzellen aus Hoden erwachsener Männer gewinnen zu können.

Die Publikation erschien zu einer Zeit, als die induzierte Pluripotenz (iPS) noch nicht ganz etabliert war, und versprach damit einen einfachen und nahezu gleichwertigen Ersatz für menschliche embryonale Stamm-(ES)-Zellen. Keine menschlichen Embryos müssten mehr vernichtet werden. Klar, Patientinnen wären benachteiligt, aber ein biomedizinischer Durchbruch wäre es natürlich trotzdem. Wenn es denn wahr wäre.

Die jetzige Retraction kam nicht überraschend. Das Paper und sein Autor bekamen von Anfang an jede Menge Gegenwind. Die Geschichte von Skutellas Nature-Paper ähnelt ein bisschen der von Charles Vacanti und seinen ebenfalls zurückgezogenen Publikationen über STAP-Zellen. Wie Vacanti ist Skutella kein „richtiger“ Stammzellforscher, und beide haben vor den Nature-Durchbrüchen eher auf bescheidenem Qualitätsniveau publiziert. Bei Skutella wurden zwar keine direkten Bild- und Datenmanipulationen entdeckt. Aber von Anfang an wurden Probleme der Reproduzierbarkeit und starke Widersprüche hinsichtlich der biologischen Natur der Zellen angemahnt.

Widersprüche

Diese angeblich aus spermatogonalen Stammzellen abgeleiteten Zellen hätten sich zwar laut Skutella-Paper zu allen drei Keimblatt-Gewebetypen ausdifferenzieren lassen und im Tierversuch Teratome gebildet, genau wie „richtige“ pluripotente ES-Zellen. Andererseits machten Genexpressionsdaten die Stammzell-Profis Rudolf Jänisch (Whitehead Institute, USA) und vor allem Hans Schöler (MPI Münster) stutzig. Die zwei für die Pluripotenz wichtigsten Gene, Oct4 und Nanog, waren in Skutellas Zellen auf Promotorebene kaum aktiv, während die beiden Proteine erstaunlicherweise sogar stärker exprimiert waren als in ES-Zellen.

Während die Forscherkollegen vergeblich versuchten, Skutellas Ergebnisse zu reproduzieren, weigerte sich dieser, die Zellen mit der wissenschaftlichen Gemeinde zu teilen, obwohl das eigentlich nach der Publikation seine Pflicht gewesen wäre. Skutella verwies damals auf fehlendes Patienteneinverständnis und versprach, neue Linien herzustellen, die er dann auch weitergeben dürfte. Was natürlich nicht passierte, und nun mit zum Tod seiner Nature-Publikation beitrug.

Die Skepsis wurde immer grösser, irgendwann zweifelten Schöler und Martin Zenke, sein Kollege von der RWTH Aachen, auch an der Qualität und Zuverlässigkeit der Abbildungen der Nature-Publikation.

Die beiden publizierten schließlich in Nature ein „Brief Communications Arising“, also eine Art Kurzpublikation, in der sie die Zellen von Skutella als gemeine Fibroblasten entlarvten, unfähig jeglicher Ausdifferenzierung und Teratombildung. Die Frage, wie Skutella mit diesen Fibroblasten seine Daten samt Pluripotenzbeweisen generieren konnte, steht als Fälschungsvorwurf im Raum.

Hexenjagd oder Hexerei?

Skutella beklagte bei der DFG eine Hexenjagd gegen sich. Dank seines Nature-Papers wurde er damals umgehend als Professor nach Heidelberg berufen. Aber aufgrund der Vorwürfe sah die Uni Heidelberg ihre Investition in Skutella doch nicht mehr als richtungsweisend an und setzte  eine Untersuchungskommission ein. Die Berufung war zwar nicht mehr rückgängig zu machen. Die zugesagte üppige Ausstattung wollte die Uni Heidelberg aber auf eine bescheidene Grundausstattung stutzen, wogegen Skutella erfolgreich vor Gericht geklagt hatte.

Das Gericht in Karlsruhe sah den Vorwurf des wissenschaftlichen Fehlverhaltens nicht als  ausreichende Begründung für Mittelkürzung an. Nun wird es interessant. Ob die Uni Heidelberg infolge der jetzigen Retraction des Skutella-Papers in der Urteilsberufung mehr Erfolg haben wird?

Einfache Geschichte, wie es scheint: mal wieder ein unzuverlässiges und minderwertiges Paper bei Nature durchgeschlüpft, entlarvt und dann, nach Jahren, zurückgezogen. Die berühmte Selbstkorrektur der Forschung hätte also mal wieder funktioniert, wie beim STAP-Skandal.

Klappt's mit Mäuse-Hoden?

Es gibt aber einen bedeutenden Unterschied zwischen Skutellas Hoden-Stammzellen und der STAP-Affäre. Denn während STAP-Zellen aus dem Nichts und ohne ernsthafte Vorarbeiten kamen, gab es mehrere frühere Berichte in hochangesehenen Journals, die die Pluripotenz der Spermatogonien-Stammzellen belegten. Im Jahr 2004 zeigte der Japaner Takashi Shinohara in Cell, dass aus den Hoden neugeborener Mäuse ES-ähnliche Zellen gewonnen werden können. Die Gruppe um Gerd Hasenfuss aus Göttingen zeigte 2006 in Nature dasselbe für die Spermatogonien aus den Hoden erwachsener Mäuse. Schließlich präsentierte Hans Schöler 2009 in Cell und 2010 in Nature Protocols eine Methode, mit deren Hilfe aus diesen Zellen durch geschickte Kulturbedingungen perfekte pluripotente Stammzellen herausgezüchtet werden können.

Aber es ging dabei immer nur um die Maus, und das hilft bei potenziellen Therapieansätzen beim Menschen (und deren Patentierungen!) nicht weiter. Skutella behauptete also, dass ihm etwas gelang, was die anderen jahrelang vergeblich versucht hätten: den Maus-Ansatz auf den Menschen zu übertragen. Klar, dass Schöler und die anderen sich das Ganze dann genauer anschauten.

Soll man nun denken, dass nur die Mäuse-Männchen mit Pluripotenz ihrer Geschlechtsorgane glänzen, obwohl Menschen und Mäuse verwandte Säugetiere sind? Klingt zwar etwas merkwürdig, aber nehmen wir das mal so hin.

Vielversprechende Methode in Vergessenheit geraten?

Die Methode von Schöler wäre aber dennoch ausgezeichnet geeignet, um Maus-ES-Zellinien zu erzeugen, ohne den hohen technischen Aufwand der Blastozystenextraktion in speziellen Embryo-Labors oder der transgen-freien iPS-Reprogrammierung. Jedes Labor könnte so ganz einfach aus einer beliebigen erwachsenen, männlichen Maus echte pluripotente Stammzellen erzeugen. Dennoch ist trotz früherer Durchbrüche in Nature und Cell diese Methode inzwischen irgendwie in Vergessenheit geraten, ob für menschliche oder Mäuse-Hoden. Man sieht bei einer PubMed-Suche kaum Neues zum Thema, schon gar nicht in den bekannteren Journals.

Tatsächlich publiziert sogar Schöler selbst nichts mehr dazu. Nur Conrad und Skutella beschwören weiter die Hodenpluripotenz in ihren aktuellen Publikationen, ungeachtet aller Vorwürfe und der Retraction. Menschliche Zellen aus dem Skutella-Labor waren also nur Fibroblasten. Aber sind Maushoden-derivierte Zellen vielleicht auch nicht so pluripotent? Spermatogonien-Stammzellen werden für recht ES-ähnlich gehalten, vor allem im Frühembryonal-Stadium.

Während Conrad und Skutella offenbar versuchen, der Biologie ihr Wunschdenken aufzuzwängen, haben uns vielleicht auch Schöler und die anderen damals zu viel versprochen?

 

Leonid Schneider

Abb.: © Stekloduv - Fotolia.com


UPDATE (14. August 2014): Warum steht in der Berichterstattung über diese Affäre meist Thomas Skutella im Mittelpunkt, und nicht die Erstautorin Sabine Conrad?

Dazu unser Autor Leonid Schneider, als Antwort auf einen entsprechenden Leser-Kommentar:

"Sabine Conrad war die Erstautorin, und damit kann man vermuten, dass sie den Großteil der nun als unzuverlässig enttarnten Daten generiert hatte. Thomas Skutella war aber der einzige korrespondierende Autor. Damit übernahm er nicht nur die Ehre als Projektgestalter, Finanzierer und wissenschaftlicher Leiter, sondern auch die Hauptverantwortung für alle im Paper gezeigten Daten von Conrad und den Kollaborationspartnern. Man kann angesichts der Sachlage auch vermuten, dass Conrad ihre Daten in Absprache oder auf direkte Anweisung von Skutella generiert hatte."

 

 

 

 



Letzte Änderungen: 01.09.2014

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