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Unbekannte Zusätze

Fetales Kälberserum (FBS) im Zwielicht. Hat die österreichische Firma PAA Laboratories jahrelang falsch deklarierte Nährmedien verkauft, ohne ihre Kunden darüber in Kenntnis zu setzen?
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(11. September 2013) Am Anfang dieser Geschichte steht der Anruf eines Laborjournal-Lesers. Was dieser im März 2013 mitzuteilen hatte, klang ungeheuerlich: Ob dem Redakteur denn bekannt sei, dass ein bestimmter Reagenzien-Zulieferer ernste Qualitätsprobleme habe? Dass die Zellkultur-Medien dieses Zulieferers seit einiger Zeit nicht mehr lieferbar seien, dass sogar ein weltweiter Lieferstopp verhängt worden sei? Die Gründe – hier machte der Anrufer eine bedeutungsvolle Pause – könne man sich ja wohl denken.

Nein, der Redakteur konnte sich die Gründe für den kolportierten Lieferstopp nicht denken, und von Qualitätsproblemen mit Kulturmedien der genannten Firma war ihm bis dahin auch nichts bekannt gewesen. Da der Anrufer (dessen Name der Laborjournal-Redaktion bekannt ist) jedoch keine Belege für seine Behauptungen liefern konnte oder wollte und weil dessen Gebaren am Telefon beim Redakteur den vagen Verdacht weckte, er wolle – aus welchen Motiven auch immer – der von ihm angeschwärzten Firma schaden, beschloss der Redakteur, vorerst nichts zu unternehmen. Als Journalist möchte man sich keinesfalls instrumentalisieren lassen. Mangels konkreter Fakten ließ er die Sache also auf sich beruhen; den Anruf hatte er bald vergessen.

Drei Monate später meldete sich ein weiterer Anrufer in der Laborjournal-Redaktion. Dieser ist der Leiter eines universitären Forschungslabors. Der Grund seines Anrufs? Genau: Nährmedien. Er wollte wissen, ob der Redakteur denn schon von diesem seltsamen Lieferstopp gehört habe...

Weltweiter Lieferstopp

Moment, da war doch was...? Blitzartig erinnerte sich der Redakteur an den Anruf vom März und kramte seine damals angefertigten Notizen hervor. Tatsächlich: dasselbe Problem, dieselbe Firma – ein namhafter österreichischer Hersteller diverser Produkte rund um die Zellkultur. Dessen Name: PAA Laboratories.

Mit 215 Mitarbeitern und 39 Millionen Euro Jahresumsatz ist PAA kein kleiner Fisch auf dem hart umkämpften Zellkultur-Markt. Die 1988 gegründete Firma sei sogar ein „Vorzeigeunternehmen“ und einer der weltweit wichtigsten Anbieter für Zellkulturmedien, schwärmte 2011 das österreichische Fachmagazin Chemiereport. Im gleichen Jahr übernahm der US-Konzern GE Healthcare die Firma; der Kaufpreis blieb geheim. Sich selbst charakterisiert PAA in bunt gestylten Verkaufsprospekten gerne mit den Attributen „Höchste Qualität, Beständigkeit und totales Vertrauen“.

Qualität und Vertrauen? Die Geschichte, die uns der erwähnte Laborleiter erzählte, klang anders. Er selbst habe von einer befreundeten TA davon erfahren; dieser wiederum sei die Sache gerüchteweise von einem Pharmavertreter zugetragen worden.

Was hat es auf sich mit den behaupteten Qualitätsproblemen bei PAA und dem angeblich durch die Konzernmutter GE Healthcare verhängten Lieferstopp? Unser Anrufer gab zum Protokoll, er habe diesbezüglich bei GE nachgefragt und einen recht diffusen Warnhinweis erhalten: Einige Kälberserum-Produkte der Firma seien falsch beschriftet; laufende Bestellungen würden somit nicht mehr an die Kunden ausgeliefert.

Am Laborjournal-Telefon wirkte der wackere Laborleiter ratlos und um Aufklärung bemüht. Des weiteren erwähnte er, dass die Firma PAA, beziehungsweise deren Mutterkonzern GE Healthcare, ihm zwei hochinteressante Schreiben samt anhängender Listen ausgehändigt habe.

440 Produkte auf der Liste

Diese Schreiben liegen Laborjournal vor. Das erste listet unter der Überschrift „Dringende Sicherheitsinformation vom 24. April 2013“ die sechsstelligen Produkt-Codes und Namen von sechs Reagenzien auf. Es handelt sich sämtlich um Kulturmedien der Firma PAA. Diese „fetalen Kälberserum-Produkte“ seien „falsch beschriftet“ und könnten „das Zellwachstum fördernde Zusatzstoffe“ enthalten. Die Kunden werden von GE aufgefordert, „alle nicht genutzten Produkte zurückzugeben und um Kostenrückerstattung zu bitten“.

Dies bedeutet: GE Healthcare bestreitet nicht, dass es Unregelmäßigkeiten mit dem PAA-Kälberserum gibt.

Das zweite Schreiben ist in englischer Sprache abgefasst und weit umfangreicher als das erste. Unter dem Titel „Important Product Information“ enthält es eine zwölfseitige Aufstellung von insgesamt 440 fetalen Kälberserumprodukten in allen nur denkbaren Packungsgrößen und Qualitäten („FBS Gold“, „FBS Pharma Grade“, „FBS Standard“, „Treated Fetal Bovine Serum“ und so weiter). Aus diesem Schreiben vom 22. April 2013 geht ferner hervor, dass die betroffenen Seren zwischen 2008 und 2013 hergestellt wurden – also über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren.

Laut dem GE-Healthcare-Schreiben enthalten diese 440 Produkte nicht nur das, was laut Beschriftung drin sein soll, sondern noch jede Menge zusätzlicher Komponenten: „[They] may contain added adult Bovine Serum Albumin (BSA), water, and/or cell growth promoting additives.“

Zudem scheint der von Herstellerseite angegebene Herkunftsnachweis zu den Seren nicht immer zu stimmen: „[They] may be of different origins from stated“.

Undeklarierte Zusätze

In den Zellkulturmedien des marktdominanten Herstellers PAA – und damit auch in den Kulturflaschen von hunderten Laboren weltweit – befinden sich also seit 2008 eine nicht näher bekannte Zahl undeklarierter Stoffe. Ist das ein Problem? Kann man so sagen. Aber was ist das eigentlich, fetales Kälberserum, und wie gewinnt man es?

Fetal bovine serum (FBS) ist eine aus dem Blut von Rinderföten gewonnene Substanz, die jedes Zellkultur-Labor auf der ganzen Welt benötigt. Die orange-braune Flüssigkeit ist eines der wichtigsten Reagenzien, in der medizinischen Grundlagenforschung genauso wie in der biotechnologischen Arzneimittelproduktion.

Um Säugerzellen in der Petrischale oder Zellkulturflasche wachsen zu lassen, ist FBS unerlässlich: Es enthält eine Vielzahl essentieller, teils unbekannter Wachstumsfaktoren, ohne die viele kultivierte Zellen nur schlecht oder gar nicht wachsen; ferner Vitamine, Cholesterin, Insulin, Transferrin und andere Ingredienzien. Insbesondere hochsensible Stammzellkulturen sind häufig auf den Zusatz von FBS angewiesen, will man unerwünschte Nebeneffekte oder schlicht Wachstums-Stillstand vermeiden.

Dringend benötigte, rare Substanz

Entsprechend hoch ist der Bedarf an dem kostbaren Stoff: Schätzungen besagen, dass weltweit etwa zwei Millionen Kälbern pro Jahr der Lebenssaft im Dienste der Wissenschaft abgezapft wird. Den Föten wird dabei eine Nadel ins noch zuckende Herz gestochen – dies ist übrigens die gerne verschwiegene Schattenseite der gemeinhin als besonders tierfreundlich geltenden Zellkultur-Technologie.

Der Industrie ist es bisher nicht gelungen, chemisch definierte Nährmedien zu entwickeln, die dem Kälberserum in allen Belangen gleichwertig sind (vor allem, weil man bei weitem noch nicht alle in FBS enthaltenen Inhaltsstoffe kennt). Daher ist der teure Saft auch im Jahr 2013 noch der am häufigsten benutzte Zellkultur-Grundstoff. Zwar bieten inzwischen viele Laborzulieferer auch synthetische Ersatzmedien an (üblicherweise als „serumfrei“ oder „frei von tierischen Bestandteilen“ tituliert), doch konnten sich diese alternativen Systeme bisher nicht so recht etablieren.

Kurzum: Ganz ohne FBS kommen nur die wenigsten Zell-forscher und Säugerzellkulturen aus – ob dies wirklich an der minderen Qualität chemisch definierter Ersatzmedien oder doch eher an der misstrauischen Einstellung vieler Wissenschaftler liegt, sei dahingestellt. Weil man auch in der biotechnologischen Arzneimittelproduktion (etwa bei der Herstellung glykosylierter Proteine in Säugerzellen, zum Beispiel EPO) hektoliterweise FBS benötigt, ist die Nachfrage enorm.

Dies treibt den Preis nach oben, denn FBS ist ein knappes Gut. Ein Kälberfötus liefert weniger als 500 Milliliter Serum. Zwei Millionen Föten jährlich ergeben somit rund eine Million Liter FBS; bei einem durchschnittlichen Marktpreis zwischen 100 und 200 Euro pro Liter dürfte das jährliche Weltmarktvolumen für FBS also bei rund 150 Millionen Euro liegen. Zellkultur-Experten rechnen angesichts weiter stark steigender Nachfrage mit Lieferengpässen und steigenden Preisen.

PAA kontrollierte schätzungsweise ein Viertel, vielleicht sogar ein Drittel des weltweiten Kälberserum-Markts, als der Mehrheitseigner Rainer Burian seine Firma im August 2011 an GE Healthcare verkaufte. Auch nach der Übernahme wirtschaftete Burians (Ex-)Mannschaft weitgehend selbständig von ihrem Stammsitz in Pasching bei Linz in der PAA-Straße 1, wenn auch neuerdings unter amerikanischer Regie.

Der Macher im Hintergrund

Burian, 58, hatte den Übernahme-Deal selbst eingefädelt. 23 Jahre zuvor hatte der gelernte Kaufmann ein regionales Kleinlabor im oberösterreichischen Mühlviertel gekauft und schrittweise zum späteren Global Player PAA ausgebaut. Zusammen mit seinem Kompagnon der ersten Stunde, Andreas Mladek, steuerte Burian die gemeinsame Firma jahrelang durch schwierige Gewässer – nicht immer von wohlgesinnter Berichterstattung begleitet.

1993 etwa berichtete der Spiegel unter der Überschrift „Total grausames Geschehen“ über die von einer „Schlachthof-Mafia“ kontrollierte weltweite Serumsbeschaffung und deren unappetitliche Geschäftsmethoden. Burians Unternehmen kam in diesem Artikel gar nicht gut weg.

2004 jedoch war das längst vergessen. PAA errang in Österreich den Titel „Dynamischstes Unternehmen in der Kategorie Goldener Mittelbau“ sowie den „Pegasus-Wirtschaftspreis“ der Oberösterreichischen Nachrichten. Etwa zu der Zeit entstanden auch Produktionsstandorte in Brisbane (Australien) und Toronto (Kanada). PAA verkaufte seine Seren inzwischen auch als OEM-Zulieferer an eine Reihe konkurrierender Firmen. Gerade als Burian und Mladek eine Kapitalerhöhung zur weiteren Expansion planten, flatterte das Übernahmeangebot der Amerikaner ins Haus.

Das Angebot von GE sei „eine Gelegenheit gewesen, die Firma in gute Hände zu geben“, wird Burian im Chemiereport zitiert, zumal ein familiärer Nachfolger nicht in Sicht gewesen sei. Auch beim US-Konzern war man damals noch guter Dinge: „Die Übernahme von PAA Laboratories ist ein bedeutender Schritt für unser Life Science Business und für die biopharmazeutische Produktion weltweit“ – so kommentierte Kieran Murphy, der Boss von GE Healthcare Life Sciences, in einer Pressemitteilung die Übernahme. Mit dieser Einschätzung war der gebürtige Ire möglicherweise etwas voreilig, wie wir inzwischen wissen.

Dass das laut Marketingslogans „hochqualitative und sorgfältig dokumentierte“ Kälberserum der Österreicher mit nicht deklarierten Zusatzstoffen versetzt ist, und das schon seit mindestens fünf Jahren, konnte GE-Mann Murphy damals allerdings nicht ahnen. Oder doch? Normalerweise geht einer mutmaßlich millionenschweren Firmenübernahme eine penible, aufwändige Durchleuchtung des Kaufobjekts voraus. Da werden Unterlagen und Produktionsprozesse mit der Lupe nach Ungenauigkeiten überprüft. Nichts aufgefallen?

Laborjournal konnte kurzfristig den ehemaligen PAA-Chef Rainer Burian kontaktieren. Dieser urlaubte zu diesem Zeitpunkt in einer abseits gelegenen Gegend in Griechenland. Burian teilte per E-Mail mit, dass es bisher keine Beschwerden von Kundenseite gegeben habe. Die betreffenden Zusätze seien hochwertig gewesen; sie hätten die Seren sicherer und die einzelnen Chargen homogener gemacht. Zudem habe PAA nie verschwiegen, dass die verkauften Medien modifiziert seien. Burian stellte Laborjournal ein klärendes Gespräch in Aussicht, sobald er wieder zurück in Österreich sei.

Übereilte Übernahme?

Ein weiterer Telefontermin stand Ende Juni an, um weitere Hintergründe des Kälberserum-Skandals zu klären. Dieses Mal sprachen wir mit einem süddeutschen Universitätsprofessor. Dieser, ein ausgewiesener Spezialist für Zelltherapie und Freund klarer Worte, befand das Verhalten von PAA für ungeheuerlich. Mehrmals benutzte er im Gespräch heftige Vokabeln, die wir hier lieber nicht wiederholen wollen.

Auch dieser Wissenschaftler war aus allen Wolken gefallen, als er erfahren hatte, dass die FBS-Medien von PAA Zusätze enthielten. Dies sei ihm und seinen Mitarbeitern keineswegs bekannt gewesen, versicherte er, womit er Burians Aussagen klar widerspricht. Andererseits war es diesem Forscher ein Anliegen, die Rolle des Mutterkonzerns GE Healthcare „in diesem Schlamassel“ zu loben. Immerhin wolle GE die Angelegenheit ja aufklären. Dass der Konzern dabei jedoch eine recht zurückhaltende Informationspolitik an den Tag legte, fand der Professor nicht so gut. Er selbst habe erst nach mehreren, eindringlichen Anfragen die ganze Wahrheit „so peu á peu“ mitgeteilt bekommen.

Bis zum Drucktermin dieser Ausgabe wussten noch längst nicht alle Zellforscher, dass es mit den weit verbreiteten Seren von PAA die geschilderten Probleme gibt. So mancher, den wir in den letzten Wochen angerufen haben, fiel ebenfalls aus allen Wolken und hatte offenbar noch nichts Offizielles von GE bekommen – immerhin ein gutes Vierteljahr, nachdem die ersten Gerüchte die Runde machten. Unser erzürnter Professor dazu: „Die müssen den Kunden reinen Wein einschenken und sagen, ob und was in den jeweiligen Chargen drin ist, falls sie jemals wieder auf den Markt wollen.“

Was sagt GE Healthcare?

Natürlich hat Laborjournal auch ganz offiziell bei der deutschen GE-Zentrale in München angefragt – und einen überraschend entspannten Pressesprecher an den Apparat bekommen. Christoph Habereder, so heißt der Mann, mühte sich redlich, die vielen bohrenden Fragen des Laborjournal-Reporters zu beantworten, soweit er das konnte und durfte.

Habereder bestätigte, dass GE Healthcare „bis auf weiteres“ die Auslieferung aller PAA-Produkte eingestellt habe, „da PAA die vom Mutterkonzern gesetzten Qualitätsstandards nicht erfüllt“ habe. Man habe eine umfangreiche Untersuchung gestartet, um einerseits den gesamten Sachverhalt aufzuklären und andererseits zu verhindern, dass derlei künftig noch einmal passiert. GE werde die Belieferung der Kunden mit FBS wieder aufnehmen, sobald man überzeugt sei, dass die selbst gesetzten Qualitätsstandards eingehalten würden. Laut Habereder könnte dies noch in diesem Jahr der Fall sein. Einstweilen aber sei GE nur in der Lage, pulverförmige sowie einige flüssige Non-FBS Medien zu liefern.

Agierte GE Healthcare im Vorfeld der PAA-Aquisition im Jahr 2011 womöglich zu überhastet? Immerhin entdeckte man die faulen Eier ja, aber eben erst nach erfolgter Übernahme. Habereder versichert, man habe schon genau hingeschaut. Sein Konzern habe PAA seinerzeit „einer umfassenden Analyse des Produktportfolios und der Prozessabläufe unterzogen“. Dabei habe GE zwar bemerkt, dass die PAA-Produktinformationen für die Kunden nicht besonders exakt seien; das Ausmaß dieser Unstimmigkeiten sei während des Akquiseprozesses jedoch nicht erkannt worden.

Eine Rückabwicklung der PAA-Übernahme sei nicht geplant. GE verfolge die Strategie, ein Vollsortiment-Anbieter von biopharmazeutischen Herstellungstechnologien zu werden. Da kann man auf PAA wohl nicht verzichten.

Etwas verwunderlich ist die Aussage Habereders, man habe bereits Ende März die Kunden per Brief angeschrieben und sie danach noch mehrmals informiert. Wie passt das mit der Tatsache zusammen, dass so mancher Anwender bis heute nichts oder nur bruchstückhaft von den frisierten Kälberseren weiß? Wie bereits Burian versicherte auch der GE-Konzernsprecher, es habe bisher keine Beschwerden gegeben.

Bisher angeblich keine Beschwerden

Dies könnte sich ändern, sobald die Sache einer breiteren wissenschaftlichen Öffentlichkeit bekannt wird. Ein vermeintlich seriöser Hersteller, der ein wichtiges Laborreagenz mit diversen Zusätzen versetzt und dies dem Anwender nicht mitteilt – der GAU für jeden Grundlagenforscher. Unser süddeutscher Professor erfuhr erst kürzlich von GE, dass das FBS-Medium, das er seit vielen Monaten in seinem Labor verwendet, nur zu vier Fünfteln aus dem besteht, was auf den Flaschen steht, nämlich aus FBS. Zwanzig Volumenprozent hingegen seien ohne sein Wissen ausgetauscht worden: durch Wasser, durch Sojabohnenextrakt, durch diverse weitere Ingredienzien.

„Was“, räsonierte er am Telefon, „wenn das Zeug, das sich unerkannt im Medium befindet, selbst einen Effekt im Experiment hervorruft? Dann ist womöglich ein halbes Jahr Arbeit oder auch mehr beim Teufel.“

Und weiter: „Klar, jeder weiß, dass FBS schlecht definiert ist und die Qualität variiert. Es ist auch nicht unüblich, Zusätze ins Medium zu tun. Das machen andere Firmen auch. Aber die geben das an, und dann weiß man auch, was drin ist und kann damit vernünftig umgehen. Schlimm ist es, wenn der Kunde nichts davon weiß. Das geht gar nicht. Denn die Firma weiß ja nicht, was der Kunde mit dem Medium machen will.“

Winfried Köppelle

(Der Artikel erschien bereits gedruckt in der aktuellen Laborjournal-Ausgabe 9/2013 auf den Seiten 67-69)



Letzte Änderungen: 12.10.2013

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