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Bakterielle Dirigenten

(19.01.2021) Wie unser Mikrobiom direkten Einfluss auf die Entwicklung unseres Immunsystems nimmt, zeigten Berner Forscher kürzlich.
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In unserem täglichen Leben sind wir permanenten Attacken von Mikro­organismen ausgesetzt, die unser hoch­komplexes Immun­system abwehrt. Es gibt jedoch nicht nur Bakterien, Viren und andere Erreger, die uns böswillig gesinnt sind, sondern auch nützliche Bewohner unseres Körpers: das Mikrobiom. Die Gesamtheit aller uns besiedelnden Mikro­organismen hilft uns beispiels­weise im Darm bei der Verdauung bestimmter Nahrungs­bestandteile und muss dennoch permanent durch unsere Immun­abwehr in Schach gehalten werden, damit es nicht zu einer Über­bevölkerung kommt. „Es ist noch nicht richtig klar, wie unser Immun­system diesen Spagat zwischen aggressiver Bekämpfung bösartiger Erreger und dem eher regula­torischen Kontrollieren wichtiger Bewohner realisiert“, erzählt Stephanie Ganal-Vonarburg, Professorin am Department for BioMedical Research der Universität Bern. Die Forscherin lieferte in ihrer kürzlich in Nature erschienenen Studie neue Erkennt­nisse zum beachtlichen Einfluss des Mikrobioms auf das Immun­system (584: 274-8).

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Wichtiges Zeitfenster

Wie die nützlichen Mitbewohner auf das Immun­system wirken, interessierte die Berner Immunologin schon zu Beginn ihrer Karriere. „Bereits während meiner Doktor­arbeit an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg habe ich mich intensiv mit dem Mikrobiom und dem sogenannten Window of Opportunity beschäftigt“, erinnert sie sich. Das Window of Opportunity beschreibt das Zeitfenster in der Entwicklung eines Indivi­duums, in dem das Mikrobiom einen starken Einfluss auf das Immun­system ausübt. „Viele Forschungs­gruppen konnten bereits zeigen, dass eine Besiedlung keimfreier Mäuse mit Mikro­organismen kurz nach der Geburt einen positiven Effekt auf das gesamte Immun­system hat.“

So wiesen die Wissenschaftler um den amerikanischen Immuno­logen Richard S. Blumberg bereits 2012 nach, dass sich in Mäusen, die frühzeitig mit gutartigen Bakterien (sogenannten Kommensalen) besiedelt wurden, weniger schädliche T-Killer-Zellen ansammelten (Science, 336(6080):489-93). Der französische Mikro­biologe Gérard Eberl und sein Team konnten im letzten Jahr etwa zeigen, dass insbe­sondere die Aufnahme der ersten festen Nahrung nach dem Stillen in keim­freien Mäusen zu einer Aktivierung des früh­geburt­lichen Immunsystems führte (Immunity, 50: 1276-88.e5). Wurde diese mit Antibiotika unter­drückt, neigten die Versuchstiere in höherem Alter zu Immun­pathologien. Eine Besiedlung zu späteren Zeitpunkten zeigte in der Regel keine positiven Effekte mehr.

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Damit sich das Mikrobiom positiv auf das Immun­system auswirken kann, muss die Antwort des Körpers auf die Siedler eine andere sein als auf Erreger, die beispiels­weise in den Blut­kreislauf gelangen. „Bei einer Infektion ist das oberste Ziel, den Erreger schnell und möglichst vollständig aus dem Körper zu entfernen. Bei einer Besiedlung hingegen muss das Immun­system mit den Darm­bakterien in Einklang leben und diese zwar als Fremd­körper wahr­nehmen, aber ihre Präsenz akzeptieren“, erklärt die Berner Forscherin. Die Immun­antwort sei hier eher regula­torischer Natur.

Dabei trägt das Mikrobiom auch dazu bei, das Immun­system auf spätere, möglicher­weise bösartige Erreger vorzu­bereiten. Ganal-Vonarburg: „Dieser frühzeitige Kontakt mit harmlosen Erregern aktiviert zum einen die angeborene Immun­antwort – also vor allem dendritische Zellen und Makrophagen – und sorgt zeitgleich für einen angepassten Pool an vorakti­vierten B- und T-Zell-Rezeptoren.“ Die Zellen des ange­borenen Immun­systems werden dabei durch unspezifische Entzün­dungsstimuli vermutlich über epigenetische Verän­derungen in eine permanente Alarm­bereitschaft versetzt. Für die erworbene und ungleich spezifischere Immun­antwort spielt ein solches „Training“ zwar kaum eine Rolle, dennoch erleichtert ein diverser Pool an Immun­rezeptoren möglicher­weise die Erkennung unbekannter Keime.

Fasziniert von der komplexen Beziehung zwischen den gutartigen Mitbe­wohnern und dem sich entwickelnden Immun­system entschloss sich Ganal-Vonarburg, tiefer zu graben.

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Wenn „mittelmäßig“ ausreicht

Um diesen Wechsel­wirkungen auf den Grund zu gehen, kolonisierten die Berner Forscher keimfreie Mäuse mit pathogenen und nicht-pathogenen Erregern, die sich nicht vermehren konnten. „Wir haben für diese Experimente einen Escherichia-coli-Stamm genutzt, der zwei essenzielle Amino­säuren nicht selbst herstellen konnte. In der Maus überlebte er bis zu 48 Stunden und starb dann ab“, erklärt Ganal-Vonarburg.

Die Immunologen kolonisierten die Mäuse nach­einander mit unter­schiedlichen Keimen und maßen die Reaktionen des Immun­systems. Zusätzlich injizierten die Forscher den Versuchs­tieren die Erreger auch intravenös, um eine systemische Immun­antwort zu erzeugen. Anschließend spülten sie den Darm der Mäuse aus oder entnahmen ihnen Serum, um darin nach Immun­globulinen zu suchen. Dabei fiel den Forschenden auf, dass die Immun­globuline des Typs IgA aus dem Darm weitaus unspezifischer waren als die Antikörper des Typs IgG aus dem Serum.

Dies erkläre sich vermutlich aus den unter­schiedlichen Voraus­setzungen und Aufgaben der beiden Immun­globulin-Klassen, so Ganal-Vonarburg. „Die Antikörper, die im Darm und anderen Schleim­häuten produziert werden, binden weniger selektiv und zeigen eher eine Kreuz­reaktivität.“ Das heißt, ein Immun­globulin erkennt mitunter mehrere Erreger. Woran das genau liegt, ist bisher nicht klar. Oft seien die Antikörper jedoch gegen allgemeinere Strukturen wie Lipopoly­saccharide in der Außenhülle der Bakterien oder das Geißel-Protein Flagellin gerichtet und somit wenig spezifisch für einen bestimmten Erreger. So benötigt man nicht für jedes Pathogen einen eigenen hoch­potenten Antikörper, sondern kann das Mikrobiom mit wenigen halbwegs aktiven Immun­globulinen ausreichend regulieren.

Das systemische Immun­system hingegen setzt darauf, Eindring­linge gezielt zu vernichten. Zudem müssen die B-Zellen auf dieser Ebene auch immer von bereits sehr spezifischen T-Zellen aktiviert werden, was für das Anschalten der B-Zellen im Darm nicht erforderlich sei, so die Berner Immunologin. „Diese Faktoren tragen dazu bei, dass die Immun­antwort im Darm weniger harsch ausfällt.“

Aus den Augen, aus dem Sinn

Neben den Antikörpern beschäftigte sich das Team um Ganal-Vonarburg auch mit den Antikörper-produ­zierenden B-Zellen und verglich deren Zell-Pools im Darm und den Lymph­knoten. Dazu entnahmen die Forschenden die Immun­zellen und isolierten deren mRNA. Den für die variablen Domänen der Antikörper codierenden Abschnitt, die VDJ-Region, schrieben die Berner anschließend in cDNA um und sequen­zierten diese – mit einem über­raschenden Ergebnis: Die B-Zellen des Darmes reagierten schwächer auf einen bekannten Erreger, sobald ein neues Pathogen auf den Plan trat.

„Das ist wirklich neu und ein großer Unterschied zur systemischen Immun­antwort. Stellen Sie sich vor, Ihr Immun­system würde bei jeder neuen Impfung die Keime von davor vergessen. Das wäre fatal“, erklärt die Berner Immunologin.

Im Darm, so die Vermutung der Forschenden, sei es hingegen eher nützlich, ein vergleichs­weise schmales Repertoire an Immun­globulinen zu haben, um die Immun­antwort ausba­lancieren zu können. Ein zu breites Spektrum hätte womöglich eine ungewollte Erkennung von friedlichen Siedlern und sogar Ernährungs­bestandteilen zur Folge. Somit konnten die Berner Immunologen auch zeigen, dass tatsächlich die Reihen­folge, in der die Erreger den Darm besiedeln, eine große Rolle bei der Ausbildung des Immun­systems spielt.

Als Nächstes wollen sich Ganal-Vonarburg und Co. stärker auf die Frage konzentrieren, wie wichtig das Mikrobiom speziell bei der früh­geburtlichen Entwicklung des Immun­systems ist. „Wir möchten sehr junge Mäuse mit Bakterien besiedeln und natürlich auch evaluieren, welche Rolle die mütterliche Flora hier spielt“, beschreibt die Immunologin die zukünftigen Projekte. So soll die Frage geklärt werden, ob die Besiedlung der Mutter mit bestimmten Keimen das Antikörper-Repertoire der Nachkommen beeinflusst. Ferner interessiert die Wissen­schaftlerin, warum dieser frühe Zeitraum in der Entwicklung des Immun­systems so wichtig ist. „Ich habe die Hypothese aufgestellt, dass vieles in dieser Zeit über epigenetische Verän­derungen geregelt wird, also Methy­lierungen oder Histon­modifikationen, die beide die Ablesbarkeit von Genen beein­flussen.“ Es bleibt also noch viel zu entdecken.

Tobias Ludwig

Dieser Artikel erschien zuerst in Laborjournal 12-2020.

Bild: Pixabay/mohamed_hassan



Letzte Änderungen: 19.01.2021

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