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Herz am Scheideweg

(08.01.2018) Belastungen wirken unterschiedlich auf das Herz. Warum etwa Sport schützt und hoher Blutdruck schadet, wird nun auf molekularer Ebene verständlich. Auch dank neuer Ergebnisse aus Heidelberg.
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Jeder weiß, dass Dauerbelastungen wie ein erhöhter Blutdruck auf lange Sicht das Herz schädigen. Gleichzeitig aber gilt eine regelmäßige, kurzfristige Belastung im Rahmen von sportlicher Betätigung als gesund. Aber warum eigentlich? Diese unterschiedliche Wirkung konnte bislang nicht auf molekularer Ebene erklärt werden. Das hat sich nun geändert: Ein Forscherteam unter der Leitung von Johannes Backs vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) an der Universität Heidelberg/Mannheim hat einen neuen Signalweg beschrieben, der das Herz bei kurzfristigen, aber eben nicht bei chronischen Belastungen schützt (Nat Med: doi:10.1038/nm.4452).

Das Schlüsselmolekül des neuen Signalwegs ist ein Peptid-Fragment der Histon-Deacetylase 4. Histon-Deacetylasen sind epigenetische Repressoren, die Acetylreste von Histonen entfernen und damit die Kondensierung des Chromatins herbeiführen. Von der Histon-Deacetylase 4 weiß man, dass sie auf diese Art an der transkriptionellen Stilllegung von Genen beteiligt ist, die mit Herzschäden assoziiert sind.

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In ihren Experimenten mit Mäusen stellten Erstautor Lorenz Lehmann et al. fest, dass gesunde Versuchstiere nach physiologischer Belastung (hier „Sport“ in Form von Rennen) vermehrt ein N-terminales Abbaufragment der Histon-Deacetylase 4 im Herzgewebe bildeten. Mäuse mit einer pathophysiologischen Belastung (hier operativ induzierter Bluthochdruck) bildeten das Fragment dagegen nicht.

Verhinderten die Wissenschaftler die Bildung des Fragments, war Sport für die Mäuse plötzlich nicht mehr gesund. Stattdessen entwickelte die Tiere nach der Belastung eine vorrübergehende Herzschwäche mit verminderter Leistungsfähigkeit. Eine solche Herzerschöpfung – cardiac fatigue – findet sich auch bei menschlichen Patienten während oder kurz nach einer physiologischen Belastung, ist hier aber nur schwer zu diagnostizieren. Ihren „herzmüden“ Mäusen konnten die Heidelberger indes durch eine Gentherapie, durch die das Abbaufragment der Histon-Deacetylase 4 im Herzmuskelgewebe bereitgestellt wurde, wieder auf die Sprünge helfen.

Offensichtlich schützt also das Histon-Deacetylase 4-Bruchstück das Herz vor der Belastung. Wie aber entsteht es?

Sowohl bei akuter als auch bei chronischer Herzbelastung werden Catecholamin-abhängige Signalwege angeschaltet. Insbesondere aktiviert das Catecholamin Adrenalin die β-adrenergen Rezeptoren auf den Herzmuskelzellen. Bei akuter physiologischer Belastung wird daraufhin der sekundäre Botenstoff cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) gebildet und die cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) aktiviert. Eine chronische Stimulation der Rezeptoren führt dagegen dazu, dass die Ca 2+-Calmodulin-abhängige Kinase II (CaMKII) aktiviert wird.

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An dieser Stelle wird folglich die Entscheidung für einen von zwei Wegen getroffen, denn beide Kinasen wirken unterschiedlich auf die Histon-Deacetylase 4. Unter dem Einfluss einer aktiven Proteinkinase A wird diese proteolytisch prozessiert – und es entsteht das 201-Aminosäuren große, N-terminale Abbaufragment. Dieses unterdrückt über mehrere Zwischenschritte ein Genexpressions-Programm, das letztlich zu Herzschäden führt. Eine Aktivierung der Calmodulin-abhängigen Kinase bewirkt dagegen, dass die Histon-Deacetylase 4 aus dem Zellkern ins Cytoplasma transportiert wird und dort keinen Einfluss mehr auf die Genexpression ausüben kann.

Das Peptid-Bruchstück startet seinerseits eine Signalkaskade, die mit einer Hemmung des Transkriptionsfaktors MEF2 (Myocyten-Enhancer-Faktor) beginnt. MEF2 wiederum reguliert eine Untergruppe von Genen, die mit Herzversagen assoziiert sind – darunter der Kernrezeptor NR4A1. Sowohl das Abbauprodukt der Histon-Deacetylase 4 als auch MEF2 binden an den Promotor des Nr4a1-Gens, und zwar an überlappende Bindestellen. Nur wenn das Peptidfragment fehlt, wird das Nr4a1-Gen durch MEF2 transkriptionell hochreguliert. Dieser Anstieg korreliert mit einer Schädigung des Herzens, denn NR4A1 löst unter anderem die Apoptose von Herzmuskelzellen aus.

An sich reguliert der „normal exprimierte“ Kernrezeptor NR4A1 den Glucose-Metabolismus und aktiviert insbesondere den Hexosamin-Stoffwechsel. Infolgedessen werden Zuckerketten an Proteine angehängt, die einen großen regulatorischen Einfluss auf die entsprechenden Proteine ausüben. Kernrezeptoren sind Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren – doch interessanterweise scheint NR4A1 den Hexosamin-Stoffwechselweg zu aktivieren, ohne dafür an die DNA binden zu müssen.

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Im Zuge der durch NR4A1-aktivierten Glykosylierung werden vor allem Zuckerreste an die Sauerstoffatome der Threonin- und Serin-Seitenketten von Proteinen angehängt, die sich im Sarkoplasmatischen Reticulum befinden. Bei diesem handelt es sich um eine spezielle Form des endoplasmatischen Reticulums, die in Muskelzellen für die Speicherung von Calcium verantwortlich ist. Beim Eintreffen eines Aktionspotentials wird das Calcium ins Cytoplasma ausgeschüttet und löst dort die Kontraktion des Herzmuskels aus. Dieser Vorgang wird durch das Anhängen von Zuckerketten an Proteine, die am Calcium-abhängigen Signalweg beteiligt sind, gestört. Insbesondere gilt dies für STIM1, einen Calciumsensor im Sarkoplasmatischen Reticulum.

Letztlich werden durch die O-Glykosylierungen im Sarkoplasmatischen Reticulum die Kontraktionsfähigkeit und damit die Pumpleistung des Herzens beeinträchtigt. Hinzu kommt, dass in Herzen mit pathologischen Veränderungen eine STIM1-Spleißvariante hochreguliert ist, die besonders stark zur O-Glykosylierung neigt.

Diese Ergebnisse lassen sich wohl auch auf den Menschen übertragen, denn bei Patienten mit Aortenverengung oder einer pathologischen Verdickung des Herzmuskels wird ebenfalls weniger Abbaufragment der Histon-Deacetylase 4 gebildet – und es kommt zu einer verstärkten O-Glykosylierung von Proteinen.

Um auf unser Eingangsbeispiel zurück zu kommen: Warum schädigt eine kurzfristige Belastung das Herz nun nicht wie eine chronische?

Das Histon-Deacetylase-Bruchstück wird bei jeglicher Belastung gebildet, um das Herz zu schützen. Wahrscheinlich entstand es zu einer Zeit, als der Mensch als Jäger und Sammler stundenlang körperlich aktiv sein musste. Der Unterschied zwischen einer akuten und einer chronischer Belastung sind aber die Pausen, in denen sich die Proteinkinase A regenerieren kann. Bei einer Dauerbelastung lässt dagegen die Aktivität der Proteinkinase A nach, und das Peptidfragment wird nicht mehr gebildet. Zudem können die Ergebnisse von Backs und Co. möglicherweise auch erklären, warum extremer Ausdauersport ohne ausreichende Ruhepausen das Herz schädigen kann.

Interessanterweise kann auch emotionaler Stress wie Trennungsschmerz oder der Tod eines geliebten Menschen eine vorrübergehende Herzschwäche auslösen. Solcher emotionaler Stress führt oft zu einem „Catecholamin-Sturm“, einer plötzlichen stark erhöhten Ausschüttung von Catecholaminen. Ob bei diesem „Broken-Heart“-Syndrom ebenfalls das Histon-Deacetylase 4-Bruchstück beteiligt ist, untersuchen die Heidelberger DZHK-Forscher momentan.

Larissa Tetsch



Letzte Änderungen: 08.01.2018

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