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Architektonische Streifen im Genom

von Annika Simon (Laborjournal-Ausgabe 5, 2019)


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Stichwort

Obgleich während der Embryogenese alle Zellen die gleiche genetische Information in sich tragen, können sie sich doch zu unterschiedlichen Gewebearten differenzieren. Woher eine Zelle genau weiß, ob sie mal ein Erythrozyt werden soll oder in der Niere zu Hause sein wird, bleibt bis heute Gegenstand molekular- und zellbiologischer Studien. Dabei ist diese Frage nicht nur für die Grundlagenforschung interessant, sondern könnte auch beim Verständnis und der Früherkennung von Extremitätenfehlbildungen weiterhelfen.

Seit der Beschreibung der DNA durch Watson, Crick und Franklin hat sich in dieser Hinsicht schon einiges getan: Entwicklungsbiologen haben herausgefunden, dass der Zeitpunkt des Ablesens und Kopierens bestimmter Gene, welche die Differenzierungsprozesse der Zelle steuern, durch Transkriptionsfaktoren sowie Enhancer, Promotoren oder – auf pathologischer Ebene – von Onkogenen reguliert wird. Dabei spielen besonders Reihenfolge und Anordnung der Gene, Nonsens-Bereiche und steuernde Abschnitte eine Rolle.

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Viele Finger

Relativ neu dagegen ist die Erkenntnis über den Einfluss der dreidimensionalen Struktur der DNA auf die Transkriptionsprozesse. Hier setzt ein Forscherteam um Stefan Mundlos vom Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik in Berlin an. Die Arbeitsgruppe untersuchte bei Mäuseembryos die Rolle der räumlichen Struktur bestimmter Entwicklungsgene auf die Entstehung von Extremitätenfehlbildungen, wie sie zum Beispiel auch bei Menschen in Form von zusätzlichen Fingern auftreten können (Polydaktylie). In diesem Zusammenhang beschrieben sie die sogenannten architektonischen Streifen des Genoms und die räumliche Interaktion bestimmter Genabschnitte in Nature Cell Biology (21: 305-10).

Geht bei der Embryonalentwicklung in sensiblen Gen-Loci etwas schief, kann es zu einer Fehlbildung der Gliedmaßen kommen. Als Ursache vermuten Entwicklungsbiologen falsches Timing bei der Aktivierung von Transkriptionsprozessen während der Embryogenese.

Um diese Prozesse beschreiben und verstehen zu können, haben sich Mundlos und Co. einen ganz bestimmten Ort im Genom angeschaut: den Locus Epha4. Dieser Genort ist speziell für die Gliedmaßenentwicklung verantwortlich und lässt sich in diskrete Unterabschnitte gliedern. Räumlich betrachtet sind Schlaufen erkennbar, die entstehen, wenn sich die DNA durch ringförmige Proteinkomplexe schiebt. Diese bestehen wiederum aus Cohesin, welches sich in der Form eines Kreises zusammenlagert und diese Schleifenbildung erst möglich macht.

Ab durch die Schleife

Cohesinmoleküle haben allgemein die Aufgabe, das Chromatingerüst in der Zelle und damit die dreidimensionale Struktur der Chromosomen zu stabilisieren. Während der DNA-Replikation in der S-Phase des Zellzyklus werden die beiden Schwesterchromatiden mithilfe der Cohesin-Ringe der gesamten Länge nach aneinandergebunden. In der Anaphase löst schließlich ein Enzym namens Separase diese Cohesine wieder auf, sodass die Spindelfasern die Schwesterchromatiden zu den Zellpolen ziehen. Damit die DNA aber nicht unbegrenzt durch die Cohesin-Ringe hindurch rutscht, gibt es sogenannte CTCF-Bindungsstellen, welche die einzelnen Schlaufenabschnitte begrenzen.

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Mundlos und Kollegen haben in ihrer Untersuchung von Mäuseembryos um den 11. Tag der Entwicklung herausgefunden, dass der Aufbau des Locus Epha4 bei der Entstehung von Fehlbildung entscheidend ist. Sie konnten belegen, dass die Verschiebung von Grenzabschnitten durch angeborene Mutationen die dreidimensionale Struktur verändert und schließlich zur Polydaktylie führen kann. Dazu schnitten die Berliner Genetiker DNA-Abschnitte aus dem Epha4-Locus heraus und setzten diese an der gleichen Stelle, aber in umgekehrter Reihenfolge, also invertiert wieder ein. Das aktivierte zum Teil Gene, die zu diesem Zeitpunkt eigentlich noch inaktiv sein sollten. Bei den Inversionen 1 und 2 entwickelten die Mäuse außerdem eine Polydaktylie.

Streifenvolle Karte

Was hat das jetzt aber mit dem Stichwort des Monats, den architektonischen Streifen des Genoms, zu tun? Ganz einfach: Stellt man die Kontaktpunkte der dreidimensionalen DNA-Abschnitte grafisch dar und codiert die Anzahl der Kontakte mithilfe einer Farbskala, entsteht eine Karte mit deutlicher Streifenbildung. Dieses Phänomen wurde bereits vor Mundlos und seiner Arbeitsgruppe von anderen Teams beschrieben.

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In Zukunft könnten solche Streifen möglicherweise verraten, wie wahrscheinlich eine Fehlbildung ist. Abb.: V. Heinrich / MPIMG

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Das Besondere an der hier thematisierten Veröffentlichung war allerdings, dass diese architektonischen Streifen vor allem bei jenen Inversionen nachgewiesen werden konnten, die zur Polydaktylie führten. Ging man vor diesen Ergebnissen davon aus, dass das Genom aus klar definierten Einheiten besteht, den Topologically Associated Domains (TDAs), muss diese Erkenntnis nun um das Phänomen der architektonischen Streifen erweitert werden. Und wer weiß, vielleicht lassen sich in Zukunft mithilfe der Streifen sogar frühzeitig Fehlbildungen erkennen.



Letzte Änderungen: 08.05.2019

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