Warum eine bestimmte Krankheit bei Patient X, aber nicht bei Patientin Y auftritt, lässt sich oft durch Faktoren wie familiäre Vorgeschichte, Gendefekt, Lebensstil, Comorbiditäten, Geschlecht und anderes klären. Das beruhigt insofern, als dass ein Risikopatient gewarnt ist und durch sein oder ihr Verhalten den Krankheitseintritt oder -verlauf mitunter mildern kann. Nicht so bei Parkinson. Die neurodegenerative Erkrankung scheint aus dem Nichts zu kommen. Nur zehn Prozent der Fälle haben bekannte genetische Ursachen. Gewissheit besteht nur darüber, dass mit steigendem Alter eine Erkrankung wahrscheinlicher wird. Wen sie aber tatsächlich trifft, ist ein Rätsel.
Studien mit eineiigen Zwillingen deuten auf Umweltfaktoren hin. Es gibt Hinweise, aber keine endgültigen Beweise, dass Pestizide wie Rotenon und Dieldrin oder das Herbizid Paraquat eine Rolle spielen. Im Verdacht stehen aber auch bakterielle Stoffwechselprodukte. Schließlich hat jeder Mensch ein ureigenes Mikrobiom, und was dessen Vertreter alles so anstellen, ist hochkomplexe Materie. Sie könnte aber das vermeintlich völlig zufällige Auftreten von Parkinson erklären.
Darm und Hirn im Dialog
Der Verdacht hat Substanz aus mehrerlei Gründen. Das Darmmikrobiom von Parkinson-Patienten ist grundverschieden von jenem gesunder Personen (Mov Disord, 32(5): 739–49). Über die Darm-Hirn-Achse steht das zentrale mit dem enterischen Nervensystem, also dem Darmnervensystem, im Dialog. Die Achse verknüpft emotionale ebenso wie kognitive Funktionen mit peripheren Darmfunktionen (Nat Rev Neurol, 18(8):476-95). Außerdem zeigten Mäuse, denen Kot von Parkinson-Patienten übertragen worden war, Bewegungsstörungen, die an das typische unkontrollierte Zucken der Erkrankung erinnern. Interessant: Eine längere Einnahme von Antibiotika verschiebt das Mikrobiom offenbar zugunsten neurodegenerativer Krankheiten. Prominentes Beispiel dafür ist eine Studie aus Finnland mit 50.000 Probanden, davon 14.000 Parkinson-Patienten (Mov Disord, 35(3):431-42).
Forscher der Unis Wien und Konstanz um Corresponding Author Thomas Böttcher verfolgten eine Spur, wonach sekundäre bakterielle Stoffwechselprodukte zytotoxisch wirken, und zwar speziell auf dopaminerge Neuronen. Die Beobachtungen an Fadenwürmern (C. elegans) nach Kontakt mit Streptomyces venezuelae gehen auf 2009 zurück. Damals hatte ein Forscherteam der Uni Alabama zwar die dopaminerge Neurodegeneration, nicht aber die konkrete Identität des oder der bakteriellen Metaboliten gezeigt (PLoS ONE, 4(10): e7227).
Toxisches Strafregister
Nun lebt S. venezuelae aber im Boden. Relevanz zu Effekten im menschlichen Nervensystem besteht dennoch, wenn auch auf Umwegen. Denn Bakterien „erfinden“ schließlich ihre Stoffwechselwege nicht individuell, und horizontaler Transfer von Genen oder ganzen Genclustern gehört zum Tagesgeschäft. Durchaus könnte es also Vertreter im menschlichen Mikrobiom geben, die ebenfalls das verdächtige Molekül produzieren. Da S. venezuelae aber bislang der einzig bekannte Produzent ist, der sich obendrein auch gut kultivieren lässt, war er für die Studie alternativlos. Eingangs führten die Forscher auch Streptomyces lividans mit, welcher phylogenetisch verwandt, aber im toxischen Strafregister unbekannt ist.
Anna-Katharina Ückert et al. zerhäckselten Agar-Platten, auf denen S. venezuelae oder S. lividans fett gewachsen waren, und extrahierten die Stücke mit verschieden kombinierten Lösungsmitteln. Über Festphasen-Chromotographie und Elution mit unterschiedlich konzentrierten Methanollösungen tasteten sie sich zu einer Fraktion aus S. venezuelae vor, die auf Kulturen dopaminerger Neuronen höchst tödlich wirkte. Diese Fraktion splitteten sie weiter mittels HPLC in Subfraktionen. Die bioaktive Fraktion gab ihre Identität bei NMR-Spektroskopie und Massenspektrometrie preis: Aerugin und Aeruginol. Aufgrund seiner höheren Wirksamkeit fanden die Folgeuntersuchungen mit Aerugin (zytotoxisch im niedrigen mikromolaren Bereich) statt.
Aerugin als Nebenprodukt
Zunächst aber ging’s von der Bench ins Büro. Nach konzentriertem Wühlen durch Literatur und Substanz-Datenbanken zeichnete sich ein möglicher Syntheseweg ab. Demnach entsteht Aerugin durch Hydrolyse von Watasemycin, dessen Synthese wiederum auf Salicylsäure und Cystein beruht. Als potenzielles Antibiotikum wurde Watasemycin einst diskutiert, doch klinische Studien blieben aus (J Antibiot, 55(3):249-55). Das österreichisch-deutsche Forschungsteam konnte das zugehörige Gencluster identifizieren – wirklich einzigartig ist die Synthese-Strategie nicht. Der unter anderem für Lungenentzündungen und Harnwegsinfektionen gefürchtete Pseudomonas aeruginosa (man beachte den Wortstamm!) verwendet einen ganz ähnlichen Weg, um das Siderophor Pyochelin herzustellen. Schlimmer noch, Aerugin ist ein Nebenprodukt von eben diesem Syntheseweg (ACS Infect Dis, 7(3): 544-51). Dass eine Vielzahl humaner Darmbakterien, inklusive E. coli, diesen Siderophor-Syntheseweg codieren, schlägt auf den Magen.
Zurück an den Agarplatten dann die Bestätigung: C. elegans’ dopaminerge Neuronen, die sich dank GFP-Expression gut beobachten lassen, reagierten auf Aerugin (sie verkümmerten konzentrationsabhängig und binnen 48 Stunden); die GABA-Neuronen hingegen zeigten keine Reaktion. Dass diese zelltypspezifische Degeneration in Parkinson-ähnlichen Störungen mündet, demonstrierten die behandelten Würmer mit motorischen Verhaltensauffälligkeiten. Normalerweise werden Würmer bei Fütterung träge („basal slowing response“). Die Aerugin-behandelten jedoch zappelten unabhängig von Mahlzeiten eifrig weiter. Humane dopaminerge Neuronen reagierten binnen sechs Stunden auf die Behandlung mit morphologischen Änderungen. Ihre kuppelartige Form rutscht zusammen wie in einem angepiksten Spiegelei. Humanen Leber- oder Nierenzellen, oder auch Bakterien, konnte Aerugin nichts anhaben.
Heiße Eisenfährte
LUHMES-Zellen, also menschliche immortalisierte neuronale Zellen aus dem Mittelhirn, die innerhalb einer Woche in postmitotische Neuronen mit dopaminergem Phänotyp ausdifferenziert werden können, reagierten mit voranschreitender Differenzierung immer empfindlicher auf die toxische Substanz. Hinter der apoptotischen Wirkung könnten eisenabhängige oxidative Stressantworten stecken. Zumindest blieben mit Eisenchelatoren behandelte Zellen am Leben, und das sogar trotz ununterbrochener Gegenwart von Aerugin.
Die Eisenfährte scheint auch hinsichtlich einer Therapieentwicklung heiß. Ins Bild passen dabei Eisen-Mapping-Studien von Gehirnschnitten, wonach sich in dopaminergen Neuronen von verstorbenen Parkinson-Patienten übermäßig hohe Mengen an Eisen finden lassen (Acta Neuropathol Commun, 9(1):47).
Andrea Pitzschke
Ückert A.-K. et al. (2023): Identification of the bacterial metabolite aerugine as potential trigger of human dopaminergic neurodegeneration. Environ Int, 180: 108229.
Bild: Pixabay/DesignByDessie
- „Die Alzheimer-Forschung steckt in einer Zwangsjacke“
Im Juli 2023 ließ die US-Arzneimittelbehörde FDA den Antikörper Lecanemab zu. Er wird als Durchbruch in der Therapie der Alzheimer-Demenz gefeiert. Christian Behl, Professor für Pathobiochemie an der Universitätsmedizin Mainz, widerspricht. Für ihn ist der aktuelle Hype nicht von der Datenlage gedeckt und lenkt vom eigentlichen Problem in der Erforschung von Alzheimer ab.
- Noch ein Amyloid
β-Amyloid gilt als wichtiger Faktor in der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Das Protein Medin könnte die Entstehung von β-Amyloid-Ablagerungen begünstigen – jedenfalls in den Blutgefäßen des Gehirns.
- Eine unerwartete Verbindung
Umprogrammierte Fibroblasten entpuppen sich bei der Modellierung von Alzheimer als nützliche Helfer. Neue Ergebnisse deuten auf erstaunliche Parallelen zwischen der neurodegenerativen Erkrankung und der Entstehung von Krebs hin.