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Wirkstoff des Monats: Inclisiran

von Karin Hollricher (Laborjournal-Ausgabe 6, 2021)


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(09.06.2021) Im März kam mit Inclisiran ein weiterer Wirkstoff auf den Markt, der auf Enzymhemmung via RNA-Interferenz (RNAi) durch small interfering RNAs (siRNAs) basiert. Dabei senkt Inclisiran effektiv den LDL-Cholesterin (LDL-C)-Spiegel, sodass es letztlich zur Therapie schwerer Fettstoffwechselstörungen zugelassen wurde.

Konkret drosselt Inclisiran die Synthese der erst 2003 entdeckten Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9). Das Enyzm bindet als Serinprotease an den Komplex aus LDL-Rezeptor und LDL und markiert den LDL-Rezeptor damit für den lysosomalen Abbau. Die Rezeptoren stehen dadurch in den Leberzellen nicht mehr zur Aufnahme von LDL-Cholesterin aus dem Blutplasma zur Verfügung, sodass der Cholesterinspiegel auf diese Weise nicht weiter abgesenkt werden kann. Die Idee, PCSK9 irgendwie aus dem Spiel zu nehmen, um einen ungesund hohen LDL-Cholesterin-Spiegel zu senken, lag also nahe.

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Zu diesem Zweck wurden zunächst die PCSK9-Antikörper Evolucumab und Alirocumab entwickelt und 2015 zugelassen. Die siRNA Inclisiran funktioniert aber noch besser: Schon eine subkutane Injektion senkte in Studien das Plasma-LDL- Cholesterin um die Hälfte – und das über ein halbes Jahr lang.

Damit die siRNA von den Hepatozyten aufgenommen werden kann, ist sie mit drei Molekülen N-Acetylgalactosamin (GalNAc) verknüpft – einem Liganden des Asialoglycoprotein-Rezeptors (ASGPR). ASGPR wurde in den Sechzigerjahren als erstes tierisches Lektin entdeckt und wird nach seinen Entdeckern auch als Ashwell-Morell-Rezeptor bezeichnet. Er wird von Hepatozyten mit 500.000 Molekülen pro Zelle stark exprimiert und bedeckt fünf bis zehn Prozent der Zelloberfläche. Auf die Bindung des siRNA-Konjugats folgt eine rasche Endozytose. Ins Zytosol entlassen lösen die kleinen RNAs eine robuste und selektive Unterdrückung der PCSK9-Translation aus.

Inclisiran wurde von den RNA-Interferenz-Spezialisten der US-Firma Alnylam entwickelt und an Novartis lizenziert. Sowohl Inclisiran wie auch ein anderes siRNA-Medikament namens Givlaari (LJ 9/2020: 53) basieren letztlich auf patentierten Entdeckungen von Forschern der Universitäten Bayreuth und Göttingen. Doch nicht die deutsche Biotech- und Pharmabranche, sondern die US-Amerikaner von Alnylam blieben unbeirrt und machen nun damit Kasse. Bayer lehnte die Erfindung mit den Worten ab, man sehe darin kein Zukunftspotenzial. So stellte es jedenfalls Roland Kreutzer dar, der mit seinem Bayreuther Kollegen Stefan Limmer das erste Patent für eine RNAi-Anwendung am Menschen anmeldete und die Firma Ribopharma in Kulmbach gründete. Auch keine der fünfzig Risikokapital-Gesellschaften, bei denen sie ihr Konzept vortrugen, hatte sich engagieren wollen. Dann wurde Alnylam quasi Seniorpartner und hatte damit die Hand auf den Patenten. Am Ende kaufte Roche den ganzen Kulmbacher Laden, der mittlerweile als Alnylam Europe AG firmierte, und führte die dortigen Labors unter eigenem Namen weiter.

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[Wer mehr darüber erfahren möchte, wie es passieren konnte, dass die überwiegend deutsche Entwicklung dieser siRNA-Technologie hierzulande – trotz ständigen Beklagens der zu geringen Wertschöpfung aus Forschungsergebnissen – nicht in Produkte umgesetzt wurde, dem empfehlen wir unser Online-Editorial „USA hopp, Deutschland flop: Welterste RNAi-Therapie vor Zulassung“ aus dem Jahr 2017 (Link).]

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