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Wirkstoff des Monats: Baloxavir

von Karin Hollricher (Laborjournal-Ausgabe 4, 2021)


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(08.04.2021) Die Grippe fiel dieses Jahr praktisch aus. Vielleicht nahm deshalb nur die Fachwelt von der Zulassung eines neuen Medikaments gegen Influenza durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA Notiz. Jedenfalls steht jetzt mit Baloxavir (Xofluxa®) ein neuer Wirkstoff zur Verfügung, der die Vermehrung der Influenzaviren verhindern und die Genesung unkompliziert Erkrankter beschleunigen kann. Die virostatische Wirkung des kleinen Moleküls S-033188 wurde ursprünglich von Mitarbeitern der japanischen Firma Shionogi Seiyaku entdeckt – und anschließend gemeinsam mit Roche zu Baloxavir weiterentwickelt und vermarktet.

Baloxavir hemmt die Cap-abhängige Endonuklease-Aktivität des Polymerase Acidic Proteins (PA). Dieses Enzym ist eine von drei Untereinheiten der viralen RNA-Polymerase (RdRp), die die RNA-Genome und Transkripte der Influenzaviren produziert. Für den Start seiner Transkription nutzt das Virus Primer, die es von mRNAs der Wirtszelle abschneidet. Für diesen frechen Diebstahl – als Cap Snatching bezeichnet – ist das virale PA-Protein zuständig (Nature 458: 914-8). Mutationen am N-Terminus von PA inhibieren den gesamten Enzymkomplex (J. Virol. 80: 7789-98) – womit sich das Enzym als Zielscheibe für Inhibitoren exponiert.

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2016 stellten die japanischen Forscher den Inhibitor S-033188 auf einer Konferenz vor. Nur zwei Jahre danach wurden bereits die Ergebnisse einer Phase-2-Studie mit dem daraus entwickelten Wirkstoff publiziert (New Engl. J. Med. 379: 913-23). In der Phase 3 der sogenannten CAPSTONE-2-Studie reduzierte der Wirkstoff die Dauer der Symptome bei Risikopatienten, die seit höchstens 48 Stunden mit den Erregern H3N2, H1N1, Influenza B oder gemischten Viren infiziert waren und bis dahin geringe Symptome hatten, von 102 auf 72 Stunden (Lancet Infect. Dis. 20:1204-14). In vitro ist Baloxavir überdies auch gegen die Influenzastämme H7N9 und H5N1 wirksam, die gegen Oseltamivir (Tamiflu) resistent sind.

Baloxavir hat zudem auch einen prophylaktischen Effekt: Einer BLOCKSTONE genannten Studie zufolge erkrankten nur 1,9 Prozent der therapierten Haushaltsangehörigen einer infizierten Person so schwer, dass sie klinisch behandelt werden mussten. In der Placebogruppe waren es 13 Prozent (New Engl. J. Med. 383: 309-20).

Natürlich finden Viren immer ein Schlupfloch, so auch in diesem Fall. Bei behandelten und genesenen Personen fanden Forscher eine Mutation der Aminosäure 38 im PA-Protein, die die Bindung des Inhibitors schwächt (Sci. Rep. 8: 9633). Die gute Nachricht jedoch ist: Sie beeinträchtigt auch die Aktivität des Enzyms (P.N.A.S. 117: 8593-8601).

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