(01.09.2020) Für Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie entwickelte die US-Firma Alnylam das Medikament Givlaari mit dem auf small interfering RNAs (siRNAs) basierenden Wirkstoff Givosiran. Im April wurde Givlaari in der EU zugelassen.
Akute hepatische Porphyrien sind seltene vererbbare Stoffwechselkrankheiten, die durch den Ausfall eines der Enzyme aus dem Biosyntheseweg des Häms verursacht werden. Aufgrund dessen reichern sich in der Folge Häm-Vorläufermoleküle an, was zu Krankheitssymptomen und in schweren Fällen auch zum Tod führen kann.
Das limitierende Enzym der Häm-Synthese ist die in der Leber aktive 5-Aminolävulinsäure-Synthase (ALAS-1) beziehungsweise ihr Äquivalent ALAS-2, das in Vorläuferzellen der Erythrozyten arbeitet. Die in Givlaari enthaltenen siRNA-Moleküle inhibieren nur die Translation der ALAS-1-mRNAs, die Synthese des Häms in den Vorläufern der roten Blutkörperchen via ALAS-2 wird nicht beeinträchtigt.
Folglich senkt Givlaari auf diese Weise die Häm-Synthese in der Leber und somit auch die Rate der Häm-Vorläuferprodukte Aminolävulinsäure und Porphobilinogen, die bei Betroffenen die Krankheitssymptome auslösen. In einer sechsmonatigen Studie reduzierte der Wirkstoff die hepatischen Porphyrie-Attacken gegenüber einem Placebo um siebzig Prozent.
Über viele Jahre bestand die größte Schwierigkeit bei der Entwicklung von RNA-Interferenz-Medikamenten darin, die siRNA-Moleküle zu stabilisieren und sie in ausreichender Menge in die Zielzellen zu bringen. Das von Alnylam verwendete Konzept basiert auf der Kopplung der siRNAs an mehrere N-Acetylgalactosamine. Diese Zuckermoleküle werden von dem 1965 entdeckten, vorwiegend in Leberzellen exprimierten Asialoglykoprotein-Rezeptor (ASGPR) erkannt und in die Zellen eingeschleust.
Auf diese Weise „mitgenommen“ gelangen die kleinen RNAs auf noch unbekannte Weise ins Zytosol. Dort wird jede siRNA in einen RNA-Induced Silencing Complex (RISC) verpackt, der die Ziel-mRNAs abfängt und inaktiviert.
Givlaari ist das weltweit erst zweite zugelassene siRNA-Medikament. Das erste seiner Klasse, Onpattor (Patisiran) zur Behandlung der erblichen hATTR-Amyloidose, wurde ebenfalls von Alnylam entwickelt.
Und nach eigenen Angaben hat die Firma noch weitere Wirkstoffe in Entwicklung und klinischer Prüfung. Zwei davon hat sie bereits auslizenziert: Inclisiran an Novartis und Fitusiran an Sanofi Genzyme. Inclisiran, dessen siRNA die PCSK9-mRNA herunterreguliert und damit zur Senkung des Cholesterinspiegels beiträgt, könnte noch in diesem Jahr zugelassen werden. Fitusiran zur Behandlung von Hämophilien wird aktuell in einer Phase-3-Studie getestet.