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Wirkstoff des Monats: Lefamulin

von Karin Hollricher (Laborjournal-Ausgabe 10, 2019)


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Mitte September berichtete Panorama über den Rückzug der großen Pharmaunternehmen aus der Antibiotikaforschung: Bayer, AstraZeneca, Sanofi, Novartis und zuletzt auch Johnson & Johnson stoppten oder reduzierten deutlich die Entwicklung neuer antimikrobieller Wirkstoffe, war die Botschaft. Kamen denn zuletzt keine neuen Wirkstoffe mehr auf den Markt? Seit 2001 wurden in Europa 19 Antibiotika neu zugelassen, davon werden 17 bereits vermarktet. Das klingt so schlecht nicht, ist aber tatsächlich nur halb so viel wie in den zwanzig Jahren zuvor: Zwischen 1981 und 2000 kamen 42 Antibiotika in die Apotheken.

Am Tag nach dem Fernsehbericht war Krisenkommunikation angesagt: Janssen-Cilag, der deutsche Vertreter von Johnson & Johnson, erklärte, man sei weiter „engagiert gegen Antibiotikaresistenzen“, verfüge über „die größte antimikrobielle Pipeline der großen forschenden Pharmaunternehmen“ und setze sich „besonders für den weltweiten Kampf gegen die resistente Tuberkulose“ ein. Die Strategie von Johnson & Johnson ist es demnach, „neue Wege zum Schutz vor multiresistenten Krankheitserregern durch die Entwicklung neuartiger Impfstoffe“ zu gehen, um den „Bedarf an Antibiotika durch Prävention deutlich zu reduzieren“.

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Nach der Panorama-Recherche kann es mit der Pipeline der „großen forschenden Pharmaunternehmen“ nicht zum Besten stehen – und zwar vor allem aus unternehmerischen Gründen: Die Entwicklung neuer Antibiotika ist sehr teuer, bringt aber wenig Geld ein, da man sie ja gerade wegen der Resistenzproblematik nur selten einsetzen will.

Dennoch beschäftigen sich viele kleine Unternehmen mit der Entwicklung von Antibiotika, auch in Europa. Darunter sind etwa Evotec und AiCuris noch die bekannteren„Kleinen“. Andere Namen wie Juvabis, Polyphor, Basilea Pharmaceutica oder Nabriva sind womöglich nicht so geläufig.

Von 24 Wirkstoffen, die sich laut einer Liste des Verbands der forschenden Pharmaunternehmen (vfa) in den klinischen Studienphasen 2 und 3 oder bereits im Zulas- sungsverfahren befinden, sind nur zwei von GlaxoSmithKline – alle anderen wurden von kleineren Firmen entwickelt.

Darunter ist auch Nabriva. Die Firma ist ein Spin-off von Sandoz, begann in Wien und hat aktuell seinen Hauptsitz in Irland. Im September vermeldete sie ihren ersten Erfolg: Mit Lefamulin wurde ihr neues Antibiotikum gegen bakterielle Lungen- und Harnwegsentzündungen von der US-Food-and-Drug-Administration (FDA) zugelassen. Ein entsprechender Antrag liegt auch bei den europäischen Behörden.

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Der Wirkstoff in Lefamulin ist ein Pleuromutilin. Und die sind schon länger bekannt. Bereits 1951 hatten Frederick Kavanagh, Annette Hervey und William Robbins, die im Botanischen Garten und der Columbia University in New York arbeiteten, entdeckt, dass einige Basidiomyceten der Gattung Pleurotus antimikrobielle Substanzen produzieren. Wegen ihrer Herkunft bezeichneten sie die Moleküle als Pleuromutiline (PNAS 37: 570-4).

Zielort bakterielles Ribosom

Pleuromutiline sind tricyclische C20-Ver- bindungen und inhibieren die bakterielle Proteinsynthese durch Bindung an die Pep- tidyltransferase, einem Bestandteil der 50S-Un- tereinheit des bakteriellen Ribosoms. Lefamulin wirkt gegen grampositive wie auch gegen einige gramnegative Erreger, darunter Methi- cillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA), Haemophilus influenza, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae und Mycoplasma genitalium.

Wie nicht anders zu erwarten, wurden jedoch resistente E.-coli-Stämme entdeckt. Verantwortlich für die Resistenz sind Mutationen entweder in der 23S-rRNA oder in ribosomalen Proteinen.

Mitarbeiter von Nabriva analysierten zusammen mit Strukturbiologen um die Nobelpreisträgerin Ada Yonath in Israel die Bindung von Lefamulin an Ribosomen von S. aureus. Diese war stärker als diejenige zwischen Ribosomen und anderen Pleuromutilinen, was der Grund dafür sein könnte, dass Lefamulin im Test mit den Kokken effektiver wirkt als andere Pleuromutiline (Sci. Rep. 6: 39004).

Das erste zur Behandlung von Infektionen des Menschen untersuchte Pleuromutilin war das semi-synthetische Azamulin. Leider zeigte sich, dass es vom Menschen sehr schnell durch Cytochrom-P450-gesteuerte Wege verstoffwechselt wird. Chemische Varianten sind zwar stabiler, aber oft weniger antimikrobiell wirksam. 2007 wurde mit Retapamulin ein halbsynthetisches Pleuromutilin von GlaxoSmithKline zur Behandlung von Menschen zugelassen. Und jetzt steht also Lefamulin kurz vor einer EU-Zulassung.

Forscher und Entwickler hoffen, dass durch die Weiterentwicklung von Pleuromutilinen künftig mehr und noch bessere Optionen zur Behandlung multiresistenter Keime zur Verfügung stehen werden. Da kann man Nabriva nur die Daumen drücken, denn selbst die Zulassung eines neuen Medikaments ist keine Garantie dafür, dass es auch tatsächlich vermarktet wird. Erst in diesem Sommer musste mit Achaogen ein Biotech-Unternehmen in San Francisco Insolvenz anmelden, obwohl die FDA kurz zuvor einem von ihm entwickelten neuen Antibiotikum die Zulassung erteilt hatte. Ob das Aminoglykosid nun jemals einem Patienten zugute kommt, ist ungewiss.



Letzte Änderungen: 10.109.2019

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