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Protein-Laktylierung

von Juliet Merz (Laborjournal-Ausgabe 6, 2022)


(13.06.2022) Posttranslationale Modifikationen gibt es in Zellen zuhauf. Sie gehören zu den mächtigsten Regulationswerkzeugen im zellulären Alltag. Dabei erhöht das Anheften unterschiedlichster Moleküle an Aminosäurereste nicht nur die Diversität des Proteoms, es beeinflusst auch maßgeblich die Funktion der Proteine. Bislang konnte die Wissenschaftsgemeinschaft bereits hunderte solcher Modifikationen nachweisen – und es werden immer mehr.

Zu den wohl bekanntesten posttranslationalen Modifikationen gehören unter anderem die Histonmodifikationen. Die für die Verpackung der DNA essenziellen Proteine können beispielsweise methyliert oder acetyliert werden. Letzteres sorgt dafür, dass die DNA nicht mehr so fest an die Histon-Proteine anhaftet, wodurch die Transkriptionsmaschinerie besser andocken kann. Die Auswirkungen einer Methylierung hingegen sind zwiegespalten: Sie können die Transkription sowohl ankurbeln als auch ausbremsen.

Die Zelle kann ihre Proteine aber nicht nur mit einzelnen Acetyl-, Methyl- oder sonstigen Gruppen schmücken, sondern auch mit größeren Molekülen. So tragen beispielsweise viele Zellmembranproteine lange verzweigte Zuckerketten, die vorher mittels Glykosylierung angeheftet wurden. Bei der Ubiquitinierung packen Enzyme sogar ganze Polypeptide, die Ubiquitine, an Proteine, um Letztere etwa für den Transport oder Abbau zu markieren.

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Ein US-amerikanisches Forschungsteam konnte 2017 weitere posttranslationale Modifikationen aufspüren (Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18(2): 90-101). An Histonen wiesen sie acht Modifikationen nach, die eine besondere Gemeinsamkeit hatten: Sie alle bestanden aus zellulären Metaboliten. Das Team fragte sich deshalb, ob es wohl noch andere Stoffwechsel(-zwischen)-Produkte gibt, die die Zelle kovalent an Histone knüpfen kann.

Die Antwort suchte das Team in Makrophagen – und wurde fündig (Nature 574(7779): 575-80). Tatsächlich entdeckte es Histone, die an ihren Lysin-Resten Laktat gebunden hatten. Insgesamt identifizierten die Forscher 28 Laktylierungsstellen an Kern-Histonen in Maus- und menschlichen Zellen. Die Histon-Laktylierung stimuliert die Gentranskription und wird maßgeblich durch zwei Faktoren induziert: Sauerstoffmangel und bakterielle Invasionen.

Laktat, die Milchsäure, ist den meisten wohl als Endprodukt des glykolytischen Stoffwechsels geläufig. Eines der wohl bekanntesten Beispiele: Skelettmuskeln produzieren unter anaeroben Bedingungen den Metaboliten, wenn der oxidative Stoffwechsel mit der Glykolyse nicht mithalten kann – sprich unter starker Anstrengung. Die Folge kann eine Übersäuerung der Muskeln sein.

Laktat kann aber auch von anderen Zellen produziert werden – wie den bereits erwähnten Makrophagen. Als Reaktion auf einen bakteriellen Angriff triggern die Immunzellen Entzündungsprozesse, die den Eindringling töten und Gleichgesinnte zur Hilfe rufen. Während dieses Prozesses wechselt der Makrophage zu einem veränderten Glykolyse-Programm, wodurch der sogenannte Warburg-Effekt eintritt: Obwohl genug Sauerstoff vorhanden ist, wählt die Zelle die ineffiziente Art der Energiegewinnung und verwehrt dem Endprodukt der Glykolyse (Pyruvat) den Eintritt in den Citratzyklus. Stattdessen verstoffwechselt sie Pyruvat zu Laktat. Diesen schnellen Energiekick nutzen auch andere Zellen, zum Beispiel Krebszellen, aber auch Astrozyten.

Laktatspiegel steigt bei Stress

Gerade im Gehirn übernimmt Laktat viele unterschiedliche Rollen: Es dient als Energiesubstrat für neuronale Aktivität und ist ein wertvolles interzelluläres Signalmolekül. Ein Anstieg des Laktatspiegels im Gehirn wurde bei mehreren neuropsychiatrischen Erkrankungen beobachtet, darunter Schizophrenie, bipolare Störung, schwere Depression und Angststörungen.

Das brachte eine japanische Forschungsgruppe um den Psychologen Tsuyoshi Miyakawa auf eine Idee: Spielen Laktylierungen möglicherweise auch in Neuronen eine Rolle und wenn ja, welche?

Tatsächlich stieß die Gruppe im Hirngewebe von Mäusen auf Protein-Laktylierungen (Cell Re. 37(2): 109820). Sie identifizierte insgesamt 63 Proteine im präfrontalen Cortex der Maus, die an ihren Lysin-Resten laktyliert werden können. Darunter vor allem Histon-Proteine, aber auch Enzyme. Die Protein-Laktylierungen (und auch die Laktatspiegel) lassen sich im Tierversuch durch neuronale Erregung (Elektrokrampfstimulation) und sozialen Stress erhöhen. Letzteres induzierte die Forschungsgruppe, indem sie Mäuse einzeln für ein paar Minuten mit einem aggressiven, größeren Artgenossen in einen Käfig setzte, der die schwächeren Tiere unterwarf. Diese Prozedur wiederholte das Team für mehrere Tage. Die drangsalierten Mäuse hatten daraufhin gestiegene Laktylierungswerte im präfrontalen Cortex, einer Gehirnregion, die mit depressiven und Angststörungen in Verbindung gebracht wird. Außerdem zeigten die Tiere nach Stressexposition ein angstähnliches Verhalten.

Eine Sache dabei klingt jedoch paradox: Denn Laktat hat nachweislich eine antidepressive Wirkung. Wenn die Laktatspiegel und Protein-Laktylierungen durch Stress steigen – wie passt das dann mit Laktat als Antidepressivum zusammen? Die Autoren interpretieren die bisherige Literatur und ihre Ergebnisse wie folgt: In Stresssituationen steigt der Laktatspiegel im Gehirn akut an. Der Körper setzt damit vermutlich Prozesse in Gang, die ihm nicht schaden, sondern vielmehr bei der Stressbewältigung helfen, indem sie die Auswirkungen des Stresses (auf welche Art auch immer) reduzieren. Hält der Stress jedoch lange Zeit an oder wird sehr intensiv, kann das zu chronisch erhöhten Laktatwerten im Gehirn führen.

Es bleiben viele Fragen offen. Etwa ob die gefundenen 63 laktylierbaren Proteine auf zellulärer und Verhaltensebene überhaupt eine funktionelle Bedeutung haben. Und wenn ja, in welchen Gehirnregionen beziehungsweise Zelltypen agieren sie? Und dann bleibt da noch die Verbindung zwischen Laktat und neuropsychiatrischen Erkrankungen: Welche Rolle spielen Protein-Laktylierungen dabei?