Toll-like Receptors

von Michaela Petter (Laborjournal-Ausgabe 06, 2004)

Toll wurde zuerst als Rezeptor identifiziert, der während der Embryonalentwicklung von Drosophila die dorsoventrale Musterbildung mitsteuert. In der Folgezeit sollte sich jedoch herausstellen, dass der tolle Fliegen-Rezeptor auch eine wichtige Funktion bei der Abwehr von Infektionen spielt.

Klar daher, dass man für die orthologen Rezeptoren bei Wirbeltieren – die Toll-like Receptors (TLRs) – ähnliche Funktionen im Immunsystem vermutete. Und tatsächlich sammelte sich in den letzen Jahren eine Flut von Informationen darüber an. Mit dem Resultat, dass die immunologischen Lehrbücher den TLRs inzwischen eine sehr zentrale Rolle in der angeborenen Immunität zuschreiben.

Lange Zeit galt der angeborene Arm des Immunsystems als relativ unwichtig und wenig spezifisch – nur eine erste Barriere, die bis zur Ausbildung einer starken zellulären und humoralen Reaktion Infektionen aller Art in Schach hält. Seit der Entdeckung von Toll jedoch wird immer deutlicher, dass auch das angeborene System erstaunlich spezifisch auf unterschiedlichste Pathogene reagieren kann.


Im Vergleich zur erworbenen Immunität, die sich nach einer akuten Infektion spezifisch gegen eine Vielzahl von variablen Strukturen richtet, erkennt die angeborene Immunität dagegen konservierte Muster. Ihr genügt daher ein wesentlich kleineres Repertoire an Rezeptoren. Die TLR-Familie der Säuger wurde beispielsweise erst vor einigen Wochen um eine neues Mitglied auf 11 erweitert (Science 303, S. 1522). Diese Zahl erscheint auf den ersten Blick viel zu gering, um wirksam gegen ein breites Spektrum von Pathogenen vorzugehen. Allerdings führen verschiedene Mechanismen zu einer facettenreichen Stimulation immunologischer Reaktionen.


Wenige Rezeptoren,...

Strukturell ähnliche TLRs reagieren meist auf gleiche Typen von Liganden. TLR 1, 2, 6 und 10 werden etwa alle von einem einzelnen Exon kodiert und erkennen gram-positive Bakterien. Dabei scheint TLR 2 ein sehr weit gefächertes Spektrum an mikrobiellen Komponenten zu detektieren, während TLR 1 und 6 mit TLR 2 kooperieren, um subtile Unterschiede zwischen verschiedenen Spezies zu differenzieren – Fine Tuning bei der Pathogenerkennung sozusagen.

Liganden für einen bestimmten TLR müssen aber nicht unbedingt von der gleichen Klasse von Pathogenen stammen. So erkennen etwa TLR 7, 8 und 9 Nukleinsäuren, wobei TLR 9 sowohl auf bakterielle CpG DNA reagiert, als auch auf das Erbgut einiger Viren. Der Ligand von TLR 7 und 8 war lange ungewiss, bis im März diesen Jahres gleich drei Gruppen zeigten, dass beide Rezeptoren höchstwahrscheinlich einzelsträngiger Virus-RNA erkennen (Science 303, S. 1526 u. 1529, sowie PNAS 101 S. 5598). Sogar zelleigene mRNA und andere zelluläre Bestandteile, die nur bei Infektionen und Gewebeverletzungen aus nekrotischen Zellen freigesetzt werden, können TLRs stimulieren und dadurch Gefahr signalisieren.


...jedoch komplexe Antworten...

Ein spezifisches Pathogen stimuliert also durch verschiedene Makromoleküle nicht nur einen einzelnen TLR, sondern immer ein bestimmtes Repertoire – und genau in dieser Kombinatorik liegt die Spezifität der angeborenen Immunantwort.

Wie aber erkennen TLRs ihre Zielstrukturen? Ein allgemeines Prinzip gibt es nicht: Einige Rezeptoren reagieren hochspezifisch auf konservierte Epitope – TLR5 etwa bindet direkt an ein Peptid von 13 Aminosäuren, das in einer für die Beweglichkeit unerlässlichen Region von bakteriellem Flagellin liegt. Andere dagegen können eine Vielzahl strukturell recht diverser Stimuli im Zusammenspiel mit anderen Molekülen erkennen, wie es etwa für TLR 2 gezeigt wurde.

Dazu kommt, dass TLRs trotz ihrer strukturellen Verwandtschaft in ganz unterschiedlichen zellulären Kompartimenten aktiv sein können. Während die meisten Rezeptoren in der Cytoplasmamembran verankert sind, wird beispielsweise TLR 9 in phagozytischen Zellen vom ER aus direkt an ein tubuläres lysosomales Kompartiment weitergeleitet. Dort trifft er bei einer Infektion auf CpG DNA, die von phagozytierten Mikroben stammt, und initiiert nach Interaktion mit dem generellen Adaptorprotein MyD88 eine Signalkette, die in der Transkription von NFkB resultiert.

...durch subtiles Fine Tuning.

Obwohl alle bisher beschriebenen TLRs über MyD88 NFkB aktivieren und so eine Entzündungsreaktion vermitteln können, werden immer weitere Adaptorproteine beschrieben. Adaptoren wie Mal oder TIRAP, die – wählerischer als MyD88 – mit einzelnen aktivierten TLRs interagieren und unterschiedliche Signalkaskaden auslösen, fügen eine weitere Ebene an Komplexität in die verwobene TLR-Antwort ein. Die frühe angeborene Abwehr kann auf diese Weise etwa präzise Cytokinmuster induzieren, welche die Balance zwischen Th1- und Th2-Antworten bestimmen.

Diese zentrale Position von TLRs für die Modulierung der adaptiven Immunantwort konnte zum ersten Mal den stark immunstimulatorischen Effekt von Adjuvantien in Impfstoffen erklären. Komplettes Freund’sches Adjuvans etwa besteht aus einer komplexen Mischung mykobakterieller Komponenten, LPS wird schon lange erfolgreich eingesetzt, und CpG DNA befindet sich in verschiedenen Tests.

Ein detailliertes Bild von TLR-vermittelten Mechanismen birgt folglich ein enormes Potenzial, um Immunantworten künftig viel gezielter manipulieren zu können. Gerade bei tödlichen Krankheiten wie Ma-laria, HIV oder Tuberkulose, bei denen die natürliche Immunität oft versagt, könnten so entscheidende Fortschritte für eine erfolgreiche Impfstoffentwicklung resultieren – wie auch die Suche nach Therapien für Autoimmunkrankheiten mit Toll einen großen Schritt nach vorne nehmen könnte.

Letzte Änderungen: 20.10.2004