(08.12.2020) Viola Priesemann, Leiterin der Göttinger MPI-Forschungsgruppe zur Theorie neuronaler Systeme, modelliert eigentlich, wie sich die neuronale Aktivität im Gehirn ausbreitet. Seit dem Frühjahr jedoch nutzt sie diese Expertise vor allem, um die Ausbreitung von SARS-CoV-2 in Populationen zu studieren. Im Interview ordnet sie die Corona-Maßnahmen ein und erklärt, worauf wir in Zukunft achten sollten.
Laborjournal: Aktuell sind 42 Impfstoff-Kandidaten in klinischen Studien [Stand 8.10.20]. Welche unterschiedlichen Strategien stehen hinter den Impfstoff-Kandidaten und wer hat im Rennen aktuell die Nase vorn?
Laborjournal: Die Anzahl an SARS-CoV-2-Neuinfektionen war Anfang November 2020 in Deutschland stark gestiegen. Wie schätzen Sie diese Situation ein?
Viola Priesemann » Die Ausbreitung war außer Kontrolle geraten. Im Sommer war es Deutschland gelungen, einen Großteil der Infektionsketten nachzuverfolgen. Bei niedrigen Fallzahlen können Gesundheitsämter schneller sein als die virale Inkubationszeit von zwei bis fünf Tagen – und die Kontaktnachverfolgung funktioniert. Sind die Ämter aber mit mehr Fällen konfrontiert, gerät die Ausbreitung leicht außer Kontrolle. Denn sie verstärkt sich selbst. Je mehr Virusträger nicht isoliert sind oder nicht wissen, dass sie infektiös sind, desto mehr tragen sie zu dessen Ausbreitung bei und umso schwieriger ist es, die Ausbreitung einzufangen.
Diesmal hatte Deutschland also zu spät reagiert?
Priesemann » Zu spät ist man zum Glück nie. Aber je früher reagiert wird, desto weniger einschneidend brauchen Maßnahmen ausfallen, um einen Ausbruch einzudämmen. Vor allem in der Phase exponentiellen Wachstums gibt es drei Gründe, warum frühes Reagieren gut ist: Erstens ist es viel schwieriger, ein System bei hohen Fallzahlen wieder zu stabilisieren, da die Anzahl unerkannter Virusträger überproportional steigt. Zweitens verdoppeln sich dann die Fallzahlen binnen weniger Tage. Anfang November 2020 beispielsweise geschah dies innerhalb von sieben bis zehn Tagen. Und jede Verdopplung müssen wir natürlich auch schnellstmöglich wieder runter. Für jedes Zögern müssen Lockdown-Maßnahmen also entsprechend länger andauern. Entscheidend ist jedoch der dritte Punkt: Bei exponentiellem Wachstum überschreiten wir erst die Kapazitäten der Gesundheitsämter für Virustests und Nachverfolgung und bald darauf die der Krankenhäuser. Die Sterblichkeit steigt dann deutlich infolge unzureichender Behandlung von Patienten.
Auf die Anzahl freier intensivmedizinischer Betten zu schauen, ist also fehlgeleitet?
Priesemann » Natürlich ist das eine wichtige Grenzlinie unseres Gesundheitssystems. Aber uns stehen in Deutschland rund 1,4 Millionen PCR-Tests pro Woche zur Verfügung. Die 20.000 Neuinfektionen pro Tag von Anfang November 2020, also 140.000 pro Woche, bedeuten eine zehnprozentige Positivrate unserer Testkapazitäten. Viele Verdachtsfälle konnten somit gar nicht getestet werden, einfach weil die PCR-Ressourcen fehlen. Und das stellt ein erhebliches Problem für die Eindämmung dar. Deshalb müssen wir immer auf die Kipppunkte in der Testkapazität und in der Kontaktnachverfolgung achten!
Reicht in einer solchen Situation denn ein „Lockdown light“ für vier Wochen aus?
Priesemann » Das kann ich nicht für den Einzelfall beantworten. Allerdings kann ich eine allgemeingültige Einschätzung abgeben. Um die Anzahl an Neuinfektionen zu reduzieren, müssen wir R-Werte über 1 deutlich unter diese Schwelle drücken. Im Frühjahr ist uns das gelungen, der R-Wert sank durch die Lockdown-Maßnahmen auf 0,7. Dadurch halbierten sich die Fallzahlen, nach anfänglicher Verzögerung, jede Woche. Gelingt das erneut, können wir innerhalb weniger Wochen in fast allen Landkreisen zurück in einen metastabilen Bereich bei niedrigen Fallzahlen kommen. Dieser metastabile Bereich hat einen klaren Vorteil: Gesundheitsämter könnten SARS-CoV-2-Tests und Kontaktnachverfolgung wieder flächendeckend durchführen.
Selbst dann können Behörden aber nur eine Hälfte der Kontrolle leisten. Die andere Hälfte muss immer von jedem Einzelnen kommen. Ohne die Leistung der Gesundheitsämter müsste jeder seine Kontakte um einen Faktor drei bis vier reduzieren. Können sie zügig arbeiten und sind nicht überlastet, reicht Faktor zwei.
Würden verbesserte PCR-Pooling-Verfahren oder gar populationsweite Massentests die Reproduktionszahl schneller senken?
Priesemann » Im Modell können wir das wunderbar berechnen. Schafften wir es, jede Person einmal pro Woche zu testen und falls nötig in Quarantäne zu schicken, wäre theoretisch eine lokale Auslöschung des Virus möglich. Die Frage ist jedoch, welche Anstrengung ist uns das wert und sind alle dafür notwendigen Ressourcen verfügbar? Außerdem wird es immer wieder einen Eintrag von Viren geben, der lokal eine neue Infektionskette mit einem Basisreproduktionswert von bis zu 3,3 lostritt. Um eine Eradikation zu erreichen, bräuchten wir also mindestens in Europa Einigkeit. Mittelfristig ist es somit realistischer, einen metastabilen Bereich mit einer Wochen-Inzidenz von unter fünfzig Neuinfektionen pro hunderttausend Personen anzustreben. Die Ausbreitung von SARS-CoV-2 wäre dann unter Kontrolle, und wir könnten auch einen gewissen Eintrag aus dem Ausland kompensieren.
Welche Strategie empfehlen Sie also, um zukünftige Ausbrüche zu verhindern?
Priesemann » Fallzahlen sinken nur, wenn wir ein R deutlich unter 1 erreichen. In dem Moment ist es entscheidend, einen Lockdown lange genug aufrechtzuerhalten, um die Kontrolle in allen Landkreisen zurückzuerlangen. In Zukunft müssen lokale Ausbrüche dafür konsequent früher eingedämmt werden. Es ist schade, dass das diesen Herbst nicht geklappt hat. In manchen Landkreisen stiegen die Fallzahlen erst über fünfzig, dann über einhundert pro hunderttausend Einwohner, aber es wurde nicht konsequent dagegen angearbeitet. Wahrscheinlich wurden exponentielles Wachstum und sich selbstverstärkende Dynamiken wieder unterschätzt. Wahrscheinlich wurde ebenso verkannt, dass unerkannte, also nicht in Quarantäne befindliche Virusträger eine unkontrollierte Situation in Nachbarkreise tragen. Im Idealfall muss jeder Landkreis reagieren, bevor die Fünfzigermarke überschritten wird. Das wäre Prävention. Aber natürlich kann die Regierung nichts vorschreiben, was die Gesellschaft nicht mitträgt. Und Anfang September waren die Fallzahlen anscheinend noch nicht hoch genug für umfangreiche Maßnahmen.
Eine außer Kontrolle geratene Situation kann also auch über Monate außer Kontrolle bleiben?
Priesemann » Nein, das ist unwahrscheinlich. Wenn eine Eindämmungsstrategie versagt und die Fallzahlen derart hochschnellen, dass die Krankenhäuser überlastet werden, halten sich mehr und mehr Leute von sich aus zurück. Viele Menschen würden dann sicherlich auch stärkere Maßnahmen fordern. So extrem wichtig dieses menschliche Moment für die Ausbreitungsdynamik ist, so schwer können wir es aber modellieren und genau vorhersagen.
Welche Rolle in der Kontaktnachverfolgung spielen Knotenpunkte zwischen verschiedenen Netzwerken an Personen?
Priesemann » Jede Nachverfolgungsstrategie bei COVID-19 verpasst Kontakte – auch aufgrund von asymptomatischen Personen oder solchen, die die Auflagen nicht ernst nehmen. Aus Sicht unserer Modellrechnungen ist es undramatisch, einzelne Personen zu übersehen oder einen kleinen Teil von ihnen nicht zu testen. Entscheidend ist, dass die Gesundheitsämter einen guten Teil der Kontakte zügig nachverfolgen können.
Außerdem ist es wichtig, dass sich Personen mit Symptomen vorsorglich isolieren, um keine neue Infektionskette auszulösen. Erst nach fünf Tagen Wartezeit sollten sie sich testen lassen. Einerseits ist es zwar richtig, dass jede Infektion so früh wie möglich entdeckt werden sollte, andererseits lässt sich das Virus in den ersten Tagen nach Ansteckung nicht nachweisen. Fünf Tage Inkubationszeit sind deshalb eine gute Daumenregel.
Diese recht kurze Inkubationszeit erschwert es auch, große Cluster einzufangen. Werden Cluster erst spät entdeckt, müssen vielleicht schon Tochtercluster isoliert werden. Das wird exponentiell aufwendiger. Da jede infizierte Person ein Superspreading-Event auslösen kann, ist auch die Kontaktnachverfolgung kleiner Infektionsketten wichtig.
Sehen Sie eine Alternative zur Schließung von Gastronomie- und Kulturbetrieben als eine der ersten Maßnahmen?
Priesemann » Um einen R-Wert von 0,7 zu erreichen, brauchen wir jeden Baustein. Da muss die Bundesregierung jedes Mal eine Güterabwägung vornehmen und wählt dann hoffentlich ausreichend viele Bausteine aus. Im Sommer war etwa eine von hunderttausend Personen infiziert und befand sich dann meist in Quarantäne, also nicht in einer Gaststätte oder im Theater. Selbst bei Veranstaltungen mit hundert oder tausend Leuten war daher die Wahrscheinlichkeit extrem gering, eine infizierte Person zu treffen. Infolge der niedrigen Fallzahlen war es also nicht überraschend, so gut wie keine Ausbrüche dort zu sehen.
Bricht die Kontaktnachverfolgung aber unter zu hohen Fallzahlen zusammen, befinden sich mehr asymptomatische und unentdeckte Virusträger in Restaurants und Hotels wie auch auf Kulturveranstaltungen. Sie sind das Hauptproblem. Denn sie tragen, ohne dass sie es wollen, zur Ausbreitung des Virus bei und machen die Eindämmung so schwierig. In einer solchen Situation müssen wir den Gesundheitsämtern Luft verschaffen, indem wir Kontaktmöglichkeiten reduzieren und gleichzeitig auf die Vernunft der Bevölkerung setzen, das auch zu Hause zu tun. Einen Effekt sehen wir jeweils erst zwei Wochen später.
Superspreading-Events werden als Triebfaktor der Pandemie-Entwicklung diskutiert. Wie gewichten Sie diese in Ihren Modellrechnungen?
Priesemann » Wir haben sie nicht speziell analysiert. Bei hohen Fallzahlen wie im Frühjahr mittelt sich eine Überdispersion, also eine hohe Varianz in den Daten, durch den zentralen Grenzwertsatz heraus. Es ist dann nicht mehr so wichtig, ob Fälle aus vielen kleinen Events oder aus einem Superspreading-Event stammen. Für Eindämmungsmaßnahmen oder bei steigenden niedrigen Fallzahlen spielen Superspreading-Events allerdings eine wichtige Rolle. Überschreiten sie den Kipppunkt der Kontaktnachverfolgung, destabilisiert das den Landkreis, was dann das Gesamtsystem beeinflussen kann.
Die Homogenität der Bevölkerung hat auf Ihre Modellrechnungen also nur untergeordneten Einfluss?
Priesemann » Wir bearbeiten verschiedene Fragestellungen und nutzen auf jede Frage zugeschnittene Ansätze und Modelle. Zum Beispiel spielt die Altersverteilung eine entscheidende Rolle, um den Zusammenhang zwischen Fallzahlen und Todeszahlen zu verstehen. Im Sommer stiegen die Fallzahlen stark an, die Todeszahlen aber blieben konstant. Diesen scheinbaren Widerspruch konnten wir nur durch eine inhomogene Betrachtung auflösen: Die Ausbreitung im Sommer fand hauptsächlich unter jüngeren Personen statt. Bei den über Sechzigjährigen gab es dagegen kaum einen Zuwachs der Fallzahlen. Sie sind gut geschützt worden. Ab September stiegen dann die Fallzahlen auch bei den Älteren, was sich zeitversetzt in den Todeszahlen widerspiegelte. Denn schwere COVID-19-Symptome mit Todesfolge sind bei Älteren ja deutlich häufiger. Das zeigt uns, wie wichtig es ist, Inhomogenität etwa in der Altersverteilung zu betrachten.
Wie spiegeln Sie die Altersverteilung in Ihren Modellsystemen wider?
Priesemann » Unser im Frühjahr in Science publiziertes Modell nimmt nur eine homogene Verteilung Infizierter an. Aktuell erweitern wir es, indem wir ihren Ansteckungszeitpunkt, ihre Altersstruktur, ihre geographische Verteilung, die Interaktion zwischen Altersgruppen, die mögliche Dunkelziffer, die Anzahl an Virustests und letztlich die Todesfälle einfügen. Um das Modell an die komplexen Daten zu fitten, verwenden wir Markov-Chain-Monte-Carlo-Algorithmen innerhalb Bayesscher Verfahren. Wir hoffen, damit genauere Rückschlüsse über die Wirksamkeit von Maßnahmen, auch in der gegenwärtigen zweiten Welle, zu erzielen.
Was prädestiniert die rechnerisch aufwendige Bayes-Statistik denn genau dafür?
Priesemann » Mit ihr können wir die Unsicherheiten über unser Wissen abbilden. Beispielsweise war im Frühjahr wenig darüber bekannt, wie lange jemand infektiös ist. Da Bayessche Verfahren Wahrscheinlichkeitsverteilungen für dieses Vorwissen einbeziehen, können wir Erwartungswerte für die Dauer der Infektiosität sowie ihre Unsicherheiten abbilden. Wir wussten auch nicht, wie schnell Neuinfektionen in Statistiken erscheinen. Jetzt können wir eine Verteilung dieser Meldeverzüge sowie unsere Unsicherheit darüber aufnehmen. Dann fitten wir ein Modell mit diesem Vorwissen an die Fallzahlen und finden heraus, welche Modelle die Gesamtheit an Daten wie gut erklären. Im Idealfall wissen wir danach besser, wie stark jeweils einzelne Parameter die Ausbreitungsdynamik beeinflussen.
Sie sind unter anderem für Ihre Arbeiten zur Ausbreitungsdynamik in Nervensystemen bekannt. Wie eignet sich diese Expertise zur Modellierung von Infektionsgeschehen?
Priesemann » Die Klassen von Modellen, mit denen sich beides approximieren lässt, sind relativ ähnlich. Neuronale Aktivität soll im zentralen Nervensystem durchpropagieren, etwa vom Auge über den Cortex zur Hand. Gleichzeitig darf sie aber auch nicht exponentiell wachsen und außer Kontrolle geraten. Beides wird erreicht, indem jedes Neuron sein lokales Netzwerk aus anderen Neuronen je nach deren Zustand aktiviert. Wir interessieren uns dabei besonders für homöostatische Kompensationsmechanismen, die eine Selbstorganisation ermöglichen. Komplementär zu Ausbreitungsprozessen erforschen wir diese Selbstorganisation, also das lokale Lernen von neuronalen Netzen zum Zwecke der Informationsverarbeitung.
Noch mal zurück zur Infektions-Modellierung: Beeinflussen biochemische Parameter wie die Dauer von B- und T-Zell-Immunitäten Ihre Modellrechnungen?
Priesemann » Ich bin keine Virologin, auch wenn ich gerne und regelmäßig mit Leuten aus der Klinik spreche. In unserem Modell gehen wir davon aus, dass jeder Infizierte im Mittel für eine gewisse Zeit infektiös ist. In Realität ist dieser Parameter natürlich komplexer. Am Anfang ist das infektiöse Potenzial höher, später nimmt es ab, weil Patienten krank im Bett liegen oder gesunden. Da das noch nicht gut genug bekannt war, haben wir uns für Standardliteraturverteilungen entschieden.
Und welchen Einfluss hätten Impfstoffe in der langfristigen Perspektive?
Priesemann » Natürlich werden sie eine Rolle spielen, zum Beispiel um Risikopersonen zu schützen. Wir hoffen, dass ein Impfstoff eine starke Wirkung zeigen wird. Ob er aber für eine baldige Herdenimmunität reichen wird, ist noch lange nicht klar.
Welche der AHA-Maßnahmen – also Abstand, Hygiene, Alltagsmaske – haben laut Ihren Modellrechnungen den größten Einfluss auf die Pandemie-Entwicklung?
Priesemann » Bisherige Studien kommen zu verschiedenen Ergebnissen. Die einzelnen Maßnahmen tragen jeweils fünf bis zwanzig Prozent bei. Vieles hängt vom Kontext ab. Analysieren wir zum Beispiel die präventiven Schulschließungen des Frühjahrs, sehen wir kaum einen Effekt. Denn aus Schulen waren vor deren Schließung kaum Neuinfektionen bekannt. Unsere Modelle können keine Aussagen treffen, ob das Infektionsgeschehen an Schulen stattgefunden hätte. Insofern interpretiere ich alle Ergebnisse zum Einfluss einzelner Maßnahmen quasi with a grain of salt. Wir haben einfach kein kontrolliertes Laborexperiment hier.
Wie weit müssen Sie Ihre Modelle deshalb vereinfachen? Wie robust sind sie?
Priesemann » Die spannende Frage ist: Sind einfache oder komplexe Modelle besser? Das Newtonsche Gravitationsgesetz beispielsweise beschreibt wunderbar, wie ein Apfel vom Baum fällt. Aber es ist ein simplifiziertes Modell vom Fallen. Ein Blatt fällt ja ganz anders. Um Fragen zu komplexen Systemen korrekt zu beantworten, müssen wir komplexe Systeme geschickt simplifizieren. Zu viele, eventuell schlecht bestimmte Parameter können Modelle verzerren. Zu wenige Parameter beschreiben das System möglicherweise nur unzureichend. Zum Beispiel wäre es für die Berechnung der Reproduktionszahl wichtig, den Eintrag von Infektionen aus anderen Landkreisen und dem Ausland einzubeziehen. Dieser Parameter ist aber nicht gut bekannt. Nach meiner Erfahrung sind geschickt gewählte, einfache Modelle für eine erste Abschätzung hilfreich, weil sie einen robusten Überblick über entscheidende Parameter erlauben und gut kontrollierbar sind. Am Ende gilt natürlich immer: All models are wrong, but some are useful. Um grundlegende Mechanismen der Ausbreitung von SARS-CoV-2 zu verstehen, waren Modelle in vielen Bereichen bisher jedenfalls sehr nützlich.