Richtige und falsche Medizin-Konzepte, Repurposing, Netzwerk-Pharmakologie und einiges mehr – darüber sprach Karin Hollricher mit Harald H.H.W. Schmidt, Professor für Pharmakologie an der Universität Maastricht und Mit-Herausgeber der neuen Zeitschrift Systems Medicine.
Laborjournal: Was ist Systemmedizin?
Harald Schmidt » In der Medizin sind wir zu sehr und vor allem falsch spezialisiert. Für jedes Organ gibt es eine eigene Klinik, einen eigenen Facharzt. Wir meinen, wir könnten Krankheiten ausreichend verstehen und therapieren, wenn wir ganz genau auf das jeweils betroffene Organ schauen. Aber im Grunde verstehen wir von so gut wie keiner Erkrankung die zugrunde liegenden Mechanismen – abgesehen von wenigen Ausnahmen wie mendelisch vererbte, monogenetische Erkrankungen oder Infektionskrankheiten. Bluthochdruck ist ein gutes Beispiel: 95 Prozent aller Patienten werden mit essentieller Hypertonie diagnostiziert – was sehr wissenschaftlich klingt, aber lediglich bedeutet: „Sie haben Bluthochdruck, aber wir wissen nicht warum.“
Aber bei den meisten Patienten senken die Medikamente den Blutdruck, indem sie die Gefäße erweitern.
Harald Schmidt » Das ist richtig. Diese Patienten erhalten Arzneimittel, die die Blutgefäße erweitern, und – Überraschung, Überraschung! – der Blutdruck sinkt. Die Ursache bleibt jedoch unbehandelt. Wir behandeln Bluthochdruck, um Herzinfarkt und Schlaganfälle zu verhindern; auf diese Weise gelingt das aber nur zu einem kleinen Prozentsatz, und andersherum müssen viele Patienten behandelt werden, die nie einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten hätten. Man muss daher sehr viele, hundert und mehr Patienten behandeln, damit ein einziger von der Behandlung profitiert. Hier hat die Systemmedizin einen ganz anderen Ansatz. Wir müssen Erkrankungen ganz neu definieren, nämlich nach dem jeweiligen Mechanismus, der im Körper falsch läuft – und zwar auf molekularer Ebene; nur so können wir präzise diagnostizieren und anschließend präzise behandeln. Da die meisten Signalwege in mehr als einem Organ vorkommen, ist es wahrscheinlich, dass Störungen eines Signalwegs auch Symptome in mehreren Organen verursachen. Daher macht eine Krankheitsdefinition, die von einem Organ ausgeht, keinen Sinn. Auf diese Weise geben wir derselben Krankheitsursache verschiedene Bezeichnungen, eine pro Organ – und verkennen, dass wir es mit demselben Mechanismus zu tun haben, der Symptome in verschiedenen Organen verursacht. Das Entscheidende für das Verständnis einer Erkrankung ist daher, dass wir wieder die Vogelperspektive einnehmen und den ganzen Menschen betrachten.
Wenn es so einfach wäre, die molekularen Mechanismen von Krankheiten zu identifizieren, wäre das bestimmt schon passiert. Was wollen Sie anders machen?
Harald Schmidt » Wir schauen uns nicht einzelne Erkrankungen oder Symptome, sondern das Netzwerk aller humanen Erkrankungen an.
Wie macht man das?
Harald Schmidt » Da gibt es mehrere Möglichkeiten. Man kann beispielsweise unter sämtlichen Risiko-Genen, die jemals bei einer bestimmten Erkrankung identifiziert wurden, jene Gene finden, die auch bei anderen Erkrankungen als Risiko-Gene definiert wurden. Gemeinsame Risiko-Gene beschreiben dann einen molekularen Zusammenhang zwischen diesen Erkrankungen, oder – wie ich sagen würde – eine Verbindung dieser Symptome. Wenn ich dies für alle Risiko-Gene und alle Erkrankungen mache, erhalte ich ein Netzwerk. In diesem Netzwerk sind einige Erkrankungen stärker miteinander verbunden als andere, weil sie – in dem Beispiel – viele gemeinsame Risiko-Gene haben. Solche Gruppen nennen wir Cluster. Perfekt ist so ein genetisches Netzwerk natürlich noch nicht. Schließlich sind wir mehr als unsere Gene. Aber wir können diese Netzwerke und Cluster auch auf andere Arten erzeugen.Das müssen Sie uns erklären.
Harald Schmidt » Wenn zwei Erkrankungen sehr oft gleichzeitig in Patienten auftreten, kann das bedeuten, dass sie die gleiche Ursache haben. Weitere Netzwerke können wir auch über die Wirkung von Arzneimitteln bilden: Wenn ein Arzneimittel bei mehr als zwei Erkrankungen hilft, bedeutet das möglicherweise, dass es einen Mechanismus beeinflusst, der für beide Erkrankungen wichtig ist. Natürlich ist ein einzelnes Netzwerk niemals perfekt, aber wenn ich zwischen verschiedenen Netzwerk-Arten integriere, erhalte ich ein ziemlich robustes High-Fidelity-Netzwerk aller humanen Erkrankungen. Nun kann ich beispielsweise über die gemeinsamen Risiko-Gene und Arzneimittel-Targets den Signalweg identifizieren beziehungsweise bauen, dessen Störung offensichtlich diese Gruppe von Erkrankungen und Symptome verursacht. Die Erkrankungen oder Symptome innerhalb solcher Cluster treten typischerweise in völlig verschiedenen Organen auf und werden derzeit von verschiedenen Fachärzten in verschiedenen Kliniken behandelt, obwohl sie offensichtlich zusammen gehören – ja eigentlich ein und dieselbe Erkrankung sind. Solange jedoch nur Fachärzte für ein bestimmtes Organ oder Wissenschaftler, die sich nur mit einem Organ beschäftigen, diese Patienten betrachten, würde es noch sehr lange dauern, bis wir die gemeinsamen Ursachen erkennen und aufklären.
Das ist eine sehr plausibel klingende Theorie. Könnten Sie uns ein konkretes Beispiel nennen, das diese Theorie unterstützt?
Harald Schmidt » Wir arbeiten in Maastricht zum Beispiel an einem Krankheits-Cluster, das unter anderem aus Herzinsuffizienz, Diabetes, Schlaganfall, Bluthochdruck und Demenz besteht. Diese Erkrankungen werden vom Kardiologen, vom Neurologen und vom Endokrinologen behandelt. Tatsächlich aber haben einige dieser Patienten zwei oder drei dieser Erkrankungen gleichzeitig, und zwar aufgrund desselben, bisher unerkannten Mechanismus. Wieso das? Weil wir dieselben Risiko-Gene finden, dieselben wirksamen Arzneimittel und dieselben Biomarker.
Geht es noch konkreter? Welche Gene und Mechanismen sind das?
Harald Schmidt » In unserem Cluster fanden wir eine Interaktion von fehlregulierter Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und einer weiteren Signaltransduktionskaskade; ein benachbarter Cluster von Immunerkrankungen korrelierte mit Fehlfunktionen des Transkriptionsfaktors NfκB. Wiederum benachbart sind alle Tumorerkrankungen mit insgesamt zehn verschiedenen Signalwegen; und nochmals benachbart finden wir Retinopathien mit drei verschiedenen Pathomechanismen, einer davon mit beeinträchtigtem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF).
Welche Auswirkung hat die Kenntnis gemeinsamer Signalwege auf eine Therapie?
Harald Schmidt » Wir haben zunächst in einem Schlaganfallmodel die Wirkung von zwei zugelassenen Arzneimitteln getestet, die bisher bei ganz anderen Erkrankungen innerhalb unseres Clusters eingesetzt wurden. Schlaganfall deshalb, weil es hierfür bislang keine neuroprotektive Therapie gibt. Dieses Vorgehen nennt man Repurposing und hat den Vorteil, dass man im positiven Fall ohne lange Entwicklung direkt in eine klinische Studie gehen kann. In der Tat waren die Substanzen auch in verschiedenen Tiermodellen und Spezies wirksam, sodass wir für 2020 eine klinische Studie vorbereiten.
Repurposing scheint gerade hip zu sein. Es gibt sogar schon ein eigenes Journal zu diesem Thema.
Harald Schmidt » Stimmt. Die Systemmedizin sagt ja, dass ein Arzneimittel, welches bei einer Erkrankung eines mechanistisch definierten Clusters von Erkrankungen/Symptomen wirkt, auch bei den anderen Mitgliedern des Clusters funktionieren sollte. Ob das generell stimmt, wird die Zukunft zeigen. Bisher ist dies der Fall. Wir haben für solche Informatik-unterstützten Repurposing-Studien das EU-Projekt REPO-TRIAL bewilligt bekommen. Tatsächlich gibt es so viele Arzneimittel auf dem Markt, dass wir wohl für die meisten Signalwege schon ein passendes Mittel haben...
... Ohne es zu wissen.
Harald Schmidt » Genau. Hier ist die Diagnostik das Nadelöhr und wirklich entscheidend. Wir brauchen hier eine völlig neue Art von Diagnostik wie auch die neue molekulare Pathologie. Bisher schauen Ärzte ja vor allem den klinischen Phänotyp an. Wenn man aber den fehlgeleiteten Signalweg, der zur Erkrankung führt, wieder auf den rechten Weg führen will, muss man die Signalstörung in dem jeweiligen Patienten präzise nachweisen – also Phänotyp und Mechanismus zur Deckung bringen. Nur dann werden wir präziser in unserer Diagnostik und Therapie. Wir gehen davon aus, dass bei jeder gegenwärtigen Erkrankungsbezeichnung nicht alle Patienten eine Störung in demselben Signalweg haben, sondern in verschiedenen, die eben nur zu ähnlichen Symptomen führen. Deshalb muss man die Störung im Signalweg vor der Therapie unbedingt nachweisen. Nur ein solches Vorgehen erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass das Arzneimittel in diesem Patienten nicht nur Symptome lindert, also in obigem Beispiel etwa den Blutdruck senkt, sondern in jedem Fall auch Herzinfarkt und Schlaganfall verhindert. Aktuell verwenden wir unsere Hauptforschungsarbeit darauf, solche Diagnostika zu entwickeln. Die Arzneimittel haben wir ja schon.
Sie haben Medizin und Pharmakologie studiert. Wie sind Sie eigentlich auf die Systemmedizin gekommen?
Harald Schmidt » Über einen tollen Artikel von Kwang-Il Goh und Albert-László Barabási, zweier Netzwerk-Wissenschaftler. Barabási ist ein Physiker. Seine bekannteste Arbeit ist diejenige zu „Six Degrees of Separation“, in der er beschreibt, dass jeder mit jedem auf der Welt über maximal sechs Stationen in Beziehung steht. Ich fand das Konzept des Krankheitsnetzwerks, das Diseasome, sehr überzeugend, habe aber trotzdem lange überlegt, ob ich einsteige. Damals habe ich wie alle Biomediziner mit einem Lieblings-Signalweg und Knockout-Modellen über Bluthochdruck geforscht; diese Hypothesen-gesteuerte Forschung hat mich dann überraschenderweise in weitere Bereiche der Medizin geführt. Nachdem ich Barabásis Paper gelesen hatte, fand ich all die entsprechenden Erkrankungen in einem Cluster, zudem assoziiert mit den Risiko-Genen, über die ich arbeitete. Das konnte kein Zufall sein! Durch unsere Arbeiten, die wir bis dato gemacht hatten, hatten wir also, ohne es zu wissen, das Diseasome, das Netzwerk aller Erkrankungen, bewiesen.
Wenn man die Systemmedizin zu Ende denkt, wird klar, dass wir die Medizin komplett umstrukturieren müssen.
Harald Schmidt » Wenn wir das Diseasome noch an einigen anderen Stellen, also als Konzept, klinisch bewiesen haben, ist die Antwort definitiv: Ja! Das käme dann ohne Übertreibung einer Revolution in der Medizin und der biomedizinischen Forschung gleich. Das Organ-Spezialistentum ist unseres Erachtens völlig antiquiert. Hier wird mit Technologien des 21. Jahrhunderts und Krankheitsdefinitionen aus dem 19. und 20. Jahrhundert gearbeitet. Wir machen Genetik und Multiomics im Rahmen von zweihundert Jahre alten Krankheitsdefinitionen wie zum Beispiel Alzheimer – einer Erkrankung, die nach dem Namen eines Arztes benannt ist.
Aber die Medizin gilt in weiten Kreisen als ziemlich konservative Disziplin.
Harald Schmidt » Schon. Mediziner werden sich – völlig zu Recht – erst dann auf neue Methoden einlassen und umschwenken, wenn wir den klinischen Beweis erbracht haben, dass die Systemmedizin der bessere Ansatz ist. Im Moment ist er von den Hypothesenbildungen, der Bioinformatik und den Datenauswertungen her offensichtlich richtig, aber die klinischen Beweise stehen noch aus. Daran arbeiten wir mit Hochdruck, etwa mit der Schlaganfallstudie. Diese wird hoffentlich 2021 beendet sein. Aber natürlich sind auch andere Gruppen weltweit bemüht, möglichst schnell klinische Validierung zu erhalten.
Können Sie noch ein Beispiel nennen?
Harald Schmidt » Im letzten Jahr erschien in Cell eine systemmedizinische Arbeit von Francisco Sanchez-Vega und Kollegen, die aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) hervorging. Es wurden Millionen Genome von 33 Krebsarten sequenziert, Daten ausgewertet und Signalwege analysiert. Das Resultat: Alle Krebsarten lassen sich durch lediglich zehn Signalwege erklären. Die Patienten hatten Mutationen überall in den Genomen, aber sie akkumulierten in jeweils nur einem Signalweg. Die Forscher fanden nicht einen Patienten, bei dem zwei Signalwege verändert waren. Außerdem fanden sie Lungentumore, die histologisch und morphologisch völlig identisch aussahen, aber mechanistisch völlig unterschiedlich entstanden. Es ist also anachronistisch, Tumore weiterhin nach der Organlokalisation zu beschreiben und zu therapieren. Aber immerhin ist gerade die Onkologie schon ein bisschen weiter in Richtung Systemmedizin. Es gibt heute an jeder Klinik Tumor-Boards mit Spezialisten verschiedener Disziplinen, wo die Fälle besprochen werden.
Woher haben Sie und Ihre Kollegen eigentlich die vielen Patientendaten?
Harald Schmidt » Viele Daten sind anonymisiert frei verfügbar. Das ist ein bisschen verblüffend und letztlich ein unzureichend genutzter Schatz für Forschung. Bisher haben wir nur mit solchen Daten gearbeitet. Erst jetzt rekrutieren wir Patienten für Studien, um die ursächlichen Störungen in Signalnetzwerken nachweisen zu können und anschließend mit Netzwerk-Pharmakologie zu behandeln.
Was ist denn Netzwerk-Pharmakologie?
Harald Schmidt » Dahinter verbirgt sich das Konzept, dass es vermutlich nicht möglich ist, ein gestörtes Signalnetzwerk mit nur einem einzigen Arzneimittel zu korrigieren. Besser ist es, zwei oder drei Substanzen gleichzeitig zu verwenden, die an verschiedenen geeigneten Stellen innerhalb desselben Signalwegs eingreifen. Weil diese dann hochsynergistisch wirken, kann man sie sehr niedrig dosieren, wodurch auch das Risiko möglicher Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen verringert wird. Das ist übrigens nicht zu verwechseln mit den jetzigen Kombinationen von Arzneimitteln, die mechanistisch nichts miteinander zu tun haben, symptomatisch wirken und maximal additiv sind.
Haben Sie diese Idee bereits an einem Beispiel nachweisen können?
Harald Schmidt » Ja, zumindest in der vorklinischen Phase für unsere Schlaganfallstudie. Hier setzen wir ein Mittel ein, welches das Sauerstoffradikal-produzierende Enzym NADPH-Oxidase 4 (NOX4) hemmt, und kombinieren dies mit der Hemmung der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS1). Beide waren bisher für verschiedene Signalwege beschrieben – doch wie wir gefunden haben, war dies falsch. In In-vitro- und In-vivo-Experimenten haben wir nachgewiesen, dass die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren gegen NOX4 und NOS1 hochsynergistisch wirkt und das Gehirn nach einem Schlaganfall nahezu komplett schützt. Es sterben weniger Zellen, die Blut-Hirn-Schranke bricht nicht zusammen und der Infarkt dehnt sich nicht so weit aus. Die Funktionen bleiben somit erhalten und mehr Tiere überleben.
Nun kennt man ja schon viele verschiedene Netzwerke. Meinen Sie, man findet noch viele neue?
Harald Schmidt » Es gibt viele Signalnetzwerke, nur finden wir überraschenderweise, dass diese nichts mit der Realität zu tun haben, was Erkrankungen betrifft. Üblicherweise wird in Darstellungen von Signalnetzwerken, auch in bioinformatischen Datenbanken, alles zusammengetragen, was nur irgendwie mit einem Botenstoff, Rezeptor oder Second Messenger zu tun hat. Zumindest für Erkrankungen sind aber nur Teile davon relevant – wahrscheinlich, weil an jeder Stelle in einer Zelle immer nur Teile vorkommen. Nur wenn wir genau wissen, welche Komponenten tatsächlich zu einem krankheitsrelevanten Signalweg gehören und welche nicht, können wir die Therapie präziser machen. Daher konstruieren wir diese komplett neu in einer Kooperation aus Bioinformatik sowie biochemischer und zellbiologischer Validierung.
Das klingt ja alles super logisch. Aber versprechen Sie nicht zu viel?
Harald Schmidt » Wir wissen um die Risiken, die jede neue Hypothese in sich birgt. Man kann leicht übermütig werden und schnell zu viel versprechen. Und es hat ja tatsächlich viele Hypes in der Medizin gegeben, auf die dann nicht viel folgte. Aber mal ehrlich: Wenn man in Ruhe nachdenkt, ist es total logisch, dass man Krankheiten mechanistisch erklären muss, um sie wirklich erfolgreich behandeln zu können. Darum bin ich nun sehr gespannt auf die ersten Validierungen des Konzepts an Patienten und fokussiere mich auf die klinischen Studien. Wenn man auf der Basis der Systemmedizin therapeutische Erfolge hat, dann ist das Konzept validiert – und man kann sicher sein, keinem Hype erlegen zu sein.