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Pharmacoperone

von Georg Sposny (Laborjournal-Ausgabe 01, 2003)


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Proteine sind Spezialarbeiter. Ihre Strukturen sind jeweils für ihre unzähligen Aufgaben genauestens zugeschnitten. Darum sind auch die so genannten Chaperone (franz.: le chaperone – Anstandsdame) so wichtig. Die Aufgaben der molekularen Anstandsdamen: Assistieren bei Proteinfaltung, Disulfidverbrückung, Glykosylierung und Verhindern von Protein-Selbstaggregation.

Viele Chaperone sind seit langem als Stress- oder Hitzeschockproteine (Hsp´s) bekannt, da sie nicht nur bei der Faltung neusynthetisierter Proteine helfen, sondern auch bei der Reparatur von Proteinketten, die sich unter Zellstress – wie eben hoher Temperatur – fehlgefaltet haben. In der Regel binden die Chaperone dazu selektiv Proteine, bilden eine Art Käfig und sperren darin die Eiweißketten ein. Erst in diesem Käfig erfolgt dann deren Faltung: schnell, effizient, fehlerfrei.


Mittel gegen Formverlust

Diesen schon länger bekannten Reparatur-Mechanismus der Chaperone wollen jetzt immer mehr Forscher für therapeutische Zwecke nutzen. Zumal immer klarer wird, dass viele genetische Krankheiten sich durch fehlerhaft gefaltete Proteine manifestieren. Die ersten klinischen Versuche, künstliche Chaperone als Therapie bei Protein-Fehlfaltung einzusetzen, sind indes so neu, dass die Forscher sich noch nicht einmal auf einen Begriff für die so eingesetzten Komponenten einigen konnten. Manche plädieren für Chemical Chaperones“ oder Pharmacological Chaperones“, andere für den Kombibegriff Pharmacoperones“. Angepeilt sind für potenzielle Pharmacoperon-Therapien jedoch bereits eine ganze Reihe von Krankheiten.

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Zum Beispiel ist die Bildung von Proteinaggregaten mit geordneter fibrillärer Struktur die Ursache einiger neurodegenerativer Erkrankungen wie Prionenerkrankungen, der Alzheimer-Krankheit oder Chorea Huntington. Bei letzterer konnte man bereits in Zellkultur durch eine pharmakologisch erhöhte Synthese bestimmter Chaperone die Bildung der Proteinaggregate hemmen.

Potenziell gute Aussichten für einen therapeutischen Einsatz von Pharmacoperonen gibt es natürlich bei den loss-of-function-diseases“, bei denen Schlüsselproteine aufgrund von Fehlfaltungen komplett ausfallen. Dennoch geht die Liste der angepeilten Krankheiten inzwischen querbeet: Diabetes insipidus, Zystische Fibrose, Fabry-Syndrom, Hypercholesterinämie, Retinitis pigmentosa, Sichelzell-Anämie, Katarakt, Hypertrophe Kardiomyopathie... Und in Mäusen konnte bereits das mutierte Tumorsupressor-Protein p53 erfolgreich in Form gebracht werden.

Dass das Pharmacoperon-Konzept” wenigstens in vitro einwandfrei funktioniert, demonstrierten kürzlich unter anderem P. Michael Conn und sein Team an der Oregon Health and Science University. Die Forscher konnten auf diese Weise 11 von 14 weitverbreiteten Mutationen des Rezeptorproteins für das Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) beheben (J. Clin. Endocrin. & Metab 87, S. 4825).
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Ein funktionsloser GnRH-Rezeptor ist Ursache für hypogonadotropen Hypogonadismus, der charakterisiert ist durch eine mangelhafte sexuelle Entwicklung. Bei 13 der 14 Rezeptormutationen ist jeweils nur eine einzige Aminosäure durch eine andere ersetzt, wodurch sich das Protein falsch faltet. Conns Team behandeltete in vitro die leicht mutierten Proteine mit einem synthetischen GnRH-Antagonisten als Pharmacoperon. Damit erreichten sie in den besagten 11 Fällen eine vollständige und korrekte Rezeptorfaltung. Selbst nach Entfernen des Pharmacoperons verblieb der Rezeptor funktionsfähig in seiner korrekten Form.

Auf ähnliche Weise konnten Forscher um Jeffrey Kelly vom Scripps Institute in La Jolla mit spezifischen niedermolekularen Substanzen das Auseinanderfallen mutierter Transthyretin-Untereinheiten verhindern (Science 299, S. 713). Der intakte Transthyretin-Komplex aus vier Untereinheiten transportiert im Blut Hormone und Vitamine. Bei bestimmten Mutationen in den Untereinheiten jedoch bricht der Komplex auseinander, die Proteine verklumpen zu Amyloid-Fibrillen und setzen sich als Plaques in Muskel- und Nervengewebe fest. Die Folgen einer solchen Amyloidose sind Muskelschwäche, Taubheitsgefühle bis hin zu Ausfällen des Nervensystems.
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Das Ziel dieser neuen Strategien ist natürlich der Einsatz in vivo am Patienten. Doch während Versuche mit unspezifischen Faltungshelfern wie 4-Phenylbuttersäure (PBA) demnächst starten, wird sich der wahre Wert des Pharmacoperon-Konzepts erst mit wirklich spezifischen synthetischen Chaperonen zeigen.

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Letzte Änderungen: 20.10.2004


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