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Adapterproteine

von Sylvia Pieplow (Laborjournal-Ausgabe 02, 2000)


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Jeder Experte für Signal-Kaskaden stößt früher oder später auch auf Adapterproteine - Helfermoleküle ohne eigene katalytische Aktivität, aber mit großer Wirkung. Adapterproteine rekrutieren Enzyme und andere Adapter aus dem Cytosol und können so Multiproteinkomplexe, sogenannte "Signalosome" aufbauen. Damit führen sie nicht nur Enzym und Substrat innerhalb einzelner Pathways zusammen, sie koppeln auch ganze Kaskaden miteinander. Adapterproteine bilden folglich Plattformen, auf denen Entscheidungen fallen.

Und Entscheidungen müssen im Leben einer Zelle oft getroffen werden: Proliferation, Differenzierung oder Tod. B-Lyniphozyten beispielsweise stehen während ihrer Reifung ständig vor solch schwierigen Entscheidungen. Jürgen Wienands vom MPI für Immunbiologie in Freiburg hat mir das Ganze mal erklärt: B-Lymphozyten besitzen Antigenrezeptoren, die ihre Entwicklung und Aktivierung steuern. Trifft der Antigenrezeptor auf körpereigenes Gewebe, wird die Zelle meist apoptotisch eliminiert (= Tod durch negative Selektion). Bei Aktivierung durch ein körperfremdes Antigen, kommt es zunächst zur klonalen Expansion der auserwählten Zelle (= Proliferation). Später entwickeln sich die vervielfältigten B-Lymphozyten entweder zu antikörperproduzierenden Plasmazellen (oder zu Gedächtniszellen (= Differenzierung).

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So weit, so gut. Der B-Zell-Rezeptor (BCR) überträgt nach Antigen-Bindung verschiedene Aktivierungs-Signale ins Zellinnere, wo dann die jeweils erforderlichen Kaskaden in Gang gesetzt werden. Unmittelbar nach der Aktivierung des BCR erfolgt die Phosphorylierung von diversen Protein-Tyrosin-Kinasen (PTK's), die dann wiederum das Adapterprotein SLP 65 phosporylieren. SLP-65 wurde am Freiburger MPI entdeckt; es befindet sich fast ausschließlich in B-Zellen und kann viele Signalmoleküle gleichzeitig binden. Nach Aktivierung des BCR sorgt SLP-65 für das Anschalten der verschiedenen Signalwege, indem es die einzelnen Partner zusammenkoppelt und in die Nähe der Membran bringt. Die IP3- und auch die Ras-Kaskade werden durch diese Art Verknüpfung aktiviert. Auch Vav, ein wichtiger Faktor zur Antigenrezeptor-induzierten Reorganisation des Actin-Zytoskeletts bindet an SLP-65. Die gesamte Maschinerie für all diese Signalwege ist von vornherein in der Zelle vorhanden. Es kommt nur darauf an, wann welche Signalwege aktiviert werden und warum. Meistens sind es mehrere gleichzeitig und ihr Endziel ist die Regulation bestimmter Gene.

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Eine akademische Aufdröselung von Pathways? Nicht nur, meint Jürgen Wienands, denn SLP-65-regulierte Signalwege haben durchaus auch klinische Relevanz. Beispielsweise bei der humanen Immunschwäche XLA (X-Iinked agammaglobulinemia). Hier ist die Reifung der B-Lymphozyten gestört. Der Grund: Eine in der Signal-Kette sehr früh agierende PTK (die Btk) ist defekt. Die unreifen B-Zellen können fast keine Antikörper produzieren. Jetzt hat man Patienten mit ähnlichem klinischen Erscheinungsbild entdeckt, bei denen die Btk aber voll funktioniert. Hier liegt der Defekt beim SLP-65. Jürgen Wienands hofft auch auf Entwicklungsmöglichkeiten von Designermedikamenten. Mit dem Ausschalten von Adapterproteinen wie SLP-65 könnten zum Beispiel fehlregulierte B-Zell-Antworten, wie Allergien oder Autoimmunerkrankungen therapiert werden. Bis dahin aber heißt es für die Forschung Fragen zu klären, die auch im richtigen Leben nicht ganz unbedeutend sind: Wer? Wann? Wo? Mit wem?

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Letzte Änderungen: 20.10.2004


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