Der Tod gehört zum Leben – in den Charts ausgelutschter Kalendersprüche darf diese Floskel nicht fehlen. Und tatsächlich tragen wir genetische Programme zum Sterben mit uns herum, ohne die wir nicht lebensfähig wären. Stellt eine Zelle fest, dass sie aus der Reihe tanzt, beendet sie ihre Existenz durch einen kontrollierten Suizid: Apoptose. Funktioniert die Apoptose nicht, kann die Zelle entarten und Tumore oder Metastasen bilden. Apoptose ist aber auch Teil von Musterbildungsprozessen während der Embryonalentwicklung. Zum Beispiel, wenn sich der Schwanz einer Kaulquappe zurückbildet. Auf molekularer Ebene charakteristisch für Apoptose sind Signalwege, an denen Caspasen beteiligt sind.
Doch nicht jeder programmierte Zelltod folgt dem Schema der Apoptose. So erwähnen Forscher der New Yorker Columbia University um Brent Stockwell im Jahre 2012 erstmals die Ferroptose als reguliertes Ableben einer Zelle (Cell 149:1060-72). Zuvor hatten die Autoren nach Wegen gesucht, Ras-mutierte Zellen selektiv zum Sterben zu bringen. Denn Veränderungen der Ras-Gene treten in einem Drittel aller bösartigen Tumore auf. Einer der “Todes-Kandidaten” war eine organische Verbindung namens Erastin. Gibt man die Chemikalie auf Zellen mit bestimmten Ras-Mutationen, so sterben sie. Allerdings kommt es dabei weder zu einem nekrotischen Tod, bei dem die Zellen letztlich aufplatzen, noch beobachtet man die typischen Vorgänge der Apoptose. Charakteristisch ist hingegen ein Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies, so genannter ROS, in der Zelle. Morphologisch beobachtet man, dass sich die Mitochondrien verkleinern und deren Membran dichter wird.
Damit Erastin diese Effekte auslöst, müssen Eisenionen in der Zelle sein. Eine Erhöhung der Eisenkonzentration verstärkt die Wirkung von Erastin, während andere Metallionen, wie etwa Cu2+ oder Mn2+, keinen Einfluss haben. Verhindert man die Eisenaufnahme oder fängt man das Eisen in der Zelle mit Chelatkomplex-bildenden Verbindungen ab, so überleben die Zellen trotz Erastin-Behandlung. Die Autoren vermuteten, dass dieser Zelltod über einen eigenen Mechanismus eingeleitet wird, dem sie den Namen ‚Ferroptose‘ gaben.
Dixon und Kollegen stellten fest, dass ROS während der Ferroptose eine zentrale Rolle spielen. Gibt man Antioxidantien zu, die ROS abbauen und den oxidativen Stress verringern, bleibt die Ferroptose aus. Die aggressiven Sauerstoffverbindungen sind für den Ablauf der Ferroptose also notwendig. Nun sind ROS ohnehin dafür bekannt, dass sie Zellschäden verursachen. Akkumulieren sie, so leiden die Mitochondrien und im Extremfall stirbt die gesamte Zelle. Allerdings führt nicht jeder ROS-Anstieg zu Schäden. ROS sind auch an physiologischen Prozessen beteiligt, die sich positiv auf die Gesundheit der Zelle auswirken. Sie können jedoch auch Apoptose oder Nekrose auslösen. Unter den ROS spielen speziell die Lipidperoxide eine zentrale Rolle für die Ferroptose. Gibt man nämlich eine Verbindung namens Ferrostatin-1 zu, findet keine Ferroptose statt. Ferrostatin-1 baut eben jene „radikalen“ Lipide ab.
Der genaue Mechanismus der Ferroptose ist noch nicht geklärt. Offenbar ist aber der Import von Cystin ins Zytoplasma wichtig, um Ferroptose zu unterdrücken. Dieser Import läuft über ein Glutamat-Cystin-Antiportersystem namens xc- in der Zellmembran. Cystin ist für die Synthese von Glutathion notwendig, und Glutathion wiederum verhindert die Ansammlung von Lipidperoxiden. Erastin und einige andere Ferroptose-auslösende Chemikalien blockieren das xc--System und damit die Synthese von Glutathion. Dadurch steigt die Menge an Lipidperoxiden. Die können sich aber nur bilden, wenn Eisen in der Zelle vorhanden ist. Denn die Lipidperoxide werden vermutlich durch LOX (Lysyloxidase) oder andere eisenhaltige Enzyme synthetisiert.
Neben Substanzen wie Erastin gibt es auch eine zweite Klasse Ferroptose-induzierender Substanzen. Diese beeinflussen nicht die Glutathion-Konzentration in der Zelle, sondern inhibieren die Glutathionperoxidase 4 (Gpx4). Auch Gpx4 macht Lipidperoxide unschädlich und verhindert damit Ferroptose. Blockiert man Gpx4, startet das Selbsttötungsprogramm in den Zellen.
Ursprünglich war man auf die Ferroptose gestoßen, weil sich dieser Weg bei einigen Tumorzelllinien gut induzieren lässt. Ferroptose-induzierende Substanzen sind also Kandidaten zur Krebstherapie.
Forscher um Marcus Conrad vom Helmholtz-Zentrum München haben hingegen krankhafte Prozesse im Blick, bei denen Ferroptose nicht die Lösung, sondern das Problem ist. Unlängst haben sie hierzu mutante Mauslinien untersucht, bei denen Gpx4 ausgeknockt ist (Nat Cell Biol 16: 1180-91). Bei den Mutanten treten verstärkt Nierenschäden auf. Conrad und Kollegen suchten nun nach Substanzen, die die Ferroptose inhibieren – und fanden Liproxstatin-1. Die Substanz lindert die Symptome der Gpx4-Knockout-Mäuse und blockiert Ferroptose, greift aber nicht in apoptotische Prozesse ein. Die Forscher vermuten, dass übermäßige Ferroptose bei neurodegenerativen Erkrankungen und diversen Gewebeschädigungen auftritt. Der Einsatz von Ferroptose-Hemmern könnte Möglichkeiten für künftige Therapieansätze bieten.