Der steinige Weg
zur Therapie

XLHED ist eine sehr seltene Erkrankung. Können Sie sie beschreiben?
Holm Schneider: Unter den fast hundert ektoder­malen Dysplasien – genetisch bedingten Entwicklungs­störungen des äußeren embryonalen Keimblattes – ist XLHED die häufigste. Vier bis acht von 100.000 Menschen sind davon betroffen. Das erkennt man vor allem an Haut, Haaren und Zähnen. Männliche Betroffene haben dunkle Augenringe, lichtes Haar, kaum Augenbrauen und nur wenige, oft auffällig spitze Zähne. Ihre Haare wachsen so langsam, dass sie keinen Friseur brauchen. Schlimmer aber ist, dass viele nicht schwitzen können – keinen Tropfen, weil in ihrer Haut die Schweißdrüsen fehlen. Und wer nicht schwitzen kann, weder bei Hitze noch bei Anstrengung, der erleidet leicht einen Wärmestau. Also geht er der Sonne aus dem Weg, zieht sich bei schönstem Wetter an kühle, schattige Orte zurück. In manchen Gegenden begannen die Leute dann zu tuscheln, jemand mit zwei spitzen Zähnen, der das Sonnenlicht scheut, sei womöglich ein Vampir. Im Volksmund heißt die XLHED dort heute noch „Vampir­krankheit“.

Wie kamen Sie dazu, eine Therapie für genau diese Erkrankung zu entwickeln? Was war der Anlass?
Schneider: Wir prüfen eine Therapie mit einem Ersatzprotein für das Signalmolekül, das den Betroffenen fehlt. Also keine Gentherapie. Damit das Protein wirken kann, muss es allerdings schon im Mutterleib verabreicht werden. Das ist das Neue an unserem Verfahren. Der Anlass dafür war Christoph, ein Junge mit XLHED, der vor fast zwanzig Jahren mein Interesse an diesem Krankheitsbild weckte. Dass es nicht am schlimmsten war, wie ein Vampir auszusehen, sondern keine Schweißdrüsen zu besitzen, verstand ich erst, als Christoph von seinem Bruder erzählte, der deswegen im Säuglingsalter an einem Hitzschlag gestorben war. Einer meiner Patienten erklärte es mir später so: „Nicht schwitzen zu können, das ist wie Autofahren mit einem Motor ohne Kühlung.“

Wie funktioniert die Therapie?
Schneider: Um die Bildung von Schweißdrüsen, Haaren, Zähnen und anderen Dingen in Gang zu setzen, muss während der vorgeburt­lichen Entwicklung überall dort, wo entsprechende Anlagen entstehen sollen, das Protein Ektodys­plasin A1, kurz EDA1, auf bestimmten Zellen an seinen Rezeptor andocken. Wird aufgrund einer Genverän­derung defektes oder gar kein EDA1 gebildet, kommt es zu den genannten Krankheits­erscheinungen. Meine Arbeitsgruppe erforscht seit vielen Jahren ein rekombinantes Protein, eine Nachbildung von EDA1, das an Fc-Fragmente eines humanen Antikörpers gekoppelt ist. Dieses Ersatzprotein, wir haben es Fc-EDA genannt, bindet an den natürlichen EDA1-Rezeptor und löst die Signalkette aus, die zur Bildung von Schweißdrüsen, Haaren und Zähnen führt.

Sie spritzen dieses Protein ins Fruchtwasser?
Schneider: Für die Therapie ist der Zeitpunkt der Fc-EDA-Gabe entscheidend: Bei Mäusen mit XLHED genügt es, wenn die Behandlung gleich nach der Geburt erfolgt, beim Menschen muss sie deutlich früher stattfinden. Deshalb verabreichen wir Fc-EDA zwischen der 26. und der 32. Schwanger­schafts­woche mehrmals in das den Fetus umgebende Fruchtwasser und machen uns dabei den Fc-Rezeptor des Kindes zunutze. Der sitzt im Darm aller Säugetiere – auch des neugeborenen Menschen – und wartet darauf, dass Muttermilch vorbeikommt, um sich mütterliche Antikörper heraus­zufischen. Er erkennt diese an ihrer Fc-Komponente, bindet sie und befördert sie dann durch das Darmepithel ins Blut des Kindes. Das funktioniert bereits bei Feten, sobald sie Frucht­wasser schlucken, und ermöglicht es, ein Ersatzprotein im Huckepack­verfahren in den Kreislauf eines ungeborenen Kindes einzubringen. So gelangt unser Fc-EDA zu seinen Wirkorten.

Faszinierend!
Schneider: Dieses Verfahren könnte auch für die Behandlung anderer Krankheiten nützlich sein. Ich denke da zum Beispiel an lysosomale Speicher­krankheiten, die schon vor der Geburt zu Organschäden führen. Aber bleiben wir fürs Erste bei der XLHED.

Haben Sie bereits Heilversuche vorgenommen?
Schneider: Nach einer Phase-1-Studie an Erwachsenen, in der keine relevanten Neben­wirkungen von Fc-EDA beobachtet wurden, haben wir 2013 eine klinische Prüfung an zehn Neugeborenen mit XLHED begonnen, die am Ende gezeigt hat, dass die Behandlung gleich nach der Geburt leider zu spät kommt. Damit war klar: Wenn sich an der Krankheit überhaupt etwas ändern lässt, dann nur pränatal im biologisch vorgegebenen Zeitfenster. Die für die Wärme­abgabe maßgeblichen ekkrinen Schweißdrüsen entwickeln sich beim Menschen zwischen der zwanzigsten und dreißigsten Schwanger­schaftswoche. In dieser Zeit sollte eine ultraschall­kontrollierte Injektion von Fc-EDA ins Fruchtwasser gut möglich sein. Fc-EDA würde dort gespeichert, bliebe also tagelang verfügbar, und die Mutter wäre dem rekombinanten Protein kaum ausgesetzt, weil die Plazenta­schranke dazwischenliegt.
Als uns Anfang 2016 eine Schwangere mit Zwillingen, die beide eindeutige Zeichen einer XLHED zeigten, um einen rechtzeitigen Therapie­versuch bat, verabreichten wir zum ersten Mal unser Ersatzprotein in utero. Das Paar hatte bereits einen betroffenen Sohn; es war daher bestens informiert und bereit, angesichts der Chancen auch die Risiken des Heilversuchs auf sich zu nehmen. Unser Versuch glückte. Den Zwillingen fehlen nun weniger Zähne, sie haben genauso viele Schweißdrüsen wie gesunde Kinder und konnten von Geburt an ganz normal schwitzen. Mit diesem Wissen behandelten wir einen dritten betroffenen Jungen im Mutterleib – wiederum erfolgreich.

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Hatten Sie Sorge oder gar Angst vor der ersten Behandlung?
Schneider: Natürlich war ich aufgeregt, konnte nicht gut schlafen, aber ich hatte zusammen mit meinem Kollegen aus der Pränatal­medizin die Entscheidung getroffen, diesen Heilversuch zu wagen. Nicht leichtsinnig, sondern aufgrund langjähriger Erfahrung, vielversprechender Daten aus dem eigenen Labor – und nach sehr gründlicher Beratung durch unser klinisches Ethikkomitee. Es ging um zwei konkrete Patienten und um eine Krankheit, für die es keine wirksame Therapie gab. So war das in der Medizin ja schon immer: Entweder man schreckt vor den Risiken zurück und geht eben kein Wagnis ein – oder man nimmt ein kalkuliertes Risiko in Kauf und traut sich auf einen unbekannten, aber aussichts­reichen Weg. Der Schwangeren und ihrem Mann konnte ich nur sagen: „Wie es ausgeht, wird ungewiss bleiben, bis die Zwillinge auf der Welt sind.“ Das mussten die Eltern aushalten. Trotzdem baten sie um den Heilversuch. Es brauchte dafür also ebenso viel Mut vonseiten dieses Paares. Ohne diese couragierten Eltern, die uns ihr ganzes Vertrauen schenkten, hätte keine Behandlung stattgefunden.

Haben Sie danach klinische Studien mit mehr Patienten machen können?
Schneider: Sehr gerne hätten wir eine solche klinische Prüfung gestartet, aber uns fehlte das Geld dafür. Und als die Finanzierung endlich gesichert war, führte die Corona-Pandemie zu neuen Verzögerungen. Trotzdem gab es Schwangere, die ein Kind mit XLHED erwarteten. Dazu gehörten zwei Frauen aus den USA, die alles daransetzten, einen Heilversuch bei ihren ungeborenen Söhnen möglich zu machen. Jede nahm wegen der Reise­beschränkungen einen Behörden­marathon in Kauf, dazu viele Virustests, eine mehrwöchige Trennung von Mann und Tochter, die nicht mit nach Erlangen reisen durften – und letztlich das Risiko einer Entbindung im Ausland fern von ihrer Familie, damit das Kind in ihrem Bauch behandelt werden konnte. So waren es dann doch sechs Heilversuche, bevor im November 2021 unsere klinische Prüfung begann.

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Wie und von wem haben Sie finanzielle Unterstützung erhalten? Wie teuer ist das überhaupt?
Schneider: Unsere Forschung wurde durch mehrere Patienten­organisationen, zwei inzwischen nicht mehr existente Industriepartner sowie durch öffentliche Drittmittel­geber aus Deutschland und der Schweiz unterstützt. In die nun laufende klinische Prüfung ist ein kommerzieller Partner, Pierre Fabre, eingebunden, der viele Millionen Euro investiert, um Fc-EDA zur Zulassung, also zu den Patienten zu bringen und dann weltweit auf dem Markt zu halten. Die Anschub­finanzierung dafür war der Care-for-Rare-Science-Award, den ich 2019 erhielt und für den ich der Care-for-Rare-Stiftung sehr dankbar bin. Zudem wurden uns Fördermittel des BMBF bewilligt, mit einem erheblichen Zuschuss der Schweizer EspeRare-Stiftung. Diese finanzielle Unterstützung war und ist natürlich essenziell. Seltene Krankheiten zu erforschen, geht aber dennoch nur in enger Zusammen­arbeit mit den Betroffenen und ihren Familien. Sie haben uns ermutigt, Neuland zu betreten und gemeinsam weiterzugehen.

Und trotzdem war es offenbar schwer, Geld für die Therapie dieser seltenen Krankheit zu finden?
Schneider: Ja, für viele sogenannte Orphan Drugs ist der Weg vom erfolgreichen Tierversuch zur klinischen Prüfung sehr mühsam. Das gilt in besonderem Maße, wenn ein Medikament nur ganz am Anfang des Lebens zum Einsatz kommen soll und später nicht mehr benötigt wird – denn da lockt kein großer Profit. Deshalb haben wir schon für die Phase-1-Studie lange nach einem Sponsor gesucht. Der erste Industrie­partner, der mit ins Boot stieg, hatte großes Interesse, aber nicht genug Geld, der zweite hatte Geld, aber nicht genug Interesse, sodass das Projekt in einer Schublade verschwand – bis eine eigens für die Studie gegründete amerikanische Firma, Edimer Pharma­ceuticals, die Lizenz erwarb. Öffentliche Drittmittel­geber waren immer bloß zu anteiliger Finanzierung bereit, was die Planung eines solchen Langzeit­projekts natürlich erschwert. Nachdem Edimer mangels rascher Erfolge aufgegeben hatte, fanden wir in der EspeRare-Stiftung einen neuen Sponsor und standen kurz davor, die klinische Prüfung der pränatalen Behandlung zu starten – da kam wie gesagt SARS-CoV-2 und warf alle Pläne über den Haufen.

Wie ist der Stand der Dinge jetzt?
Schneider: Ende 2021 konnten wir die lange vorbereitete klinische Prüfung beginnen. Inzwischen läuft sie an fünf Standorten: in Erlangen und Leipzig, in Paris, Murcia und Cardiff, drei weitere Studien­zentren kommen noch dazu. Wir werden durch das PRIME Scheme der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA unterstützt und auch durch eine Fast-Track-Designation der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Wir wollen insgesamt zwanzig Patienten behandeln und dann im Alter von sechs Monaten den primären Endpunkt bestimmen, also das am Unterarm nach Pilocarpin-Stimulation gebildete Schweißvolumen – und dieses mit den Daten unbehandelter betroffener Verwandter vergleichen. Wenn alles gut läuft und die Studie zu ähnlichen Ergebnissen führt wie die Heilversuche, dann könnte in drei bis vier Jahren die Zulassung von Fc-EDA als Arzneimittel beantragt werden.

Sie behandeln den Fetus im Mutterleib. War es schwierig, die Ethik­kommission zu überzeugen, dass das ein gutes Vorgehen ist?
Schneider: Die Behandlung ist ethisch schon eine besondere Heraus­forderung, weil sie ja gleich zwei Personen betrifft: die Mutter und ihr ungeborenes Kind. Aber wir hatten überzeugende Argumente für eine klinische Prüfung: Unsere Heilversuche haben bei sechs von sechs behandelten Patienten das Hauptproblem der XLHED, die fehlende Schwitz­fähigkeit, dauerhaft behoben. Das gelang jeweils mit einem einzigen Behandlungs­zyklus, der von den Schwangeren wie von den Kindern gut vertragen wurde. Wird das Ersatzprotein nach der Geburt verabreicht, wirkt es leider nicht mehr. XLHED geht jedoch von Geburt an mit Lebensgefahr einher. Die Sterblichkeit im Säuglings­alter liegt selbst in unseren Breiten zwischen zwei und zwanzig Prozent, in warmen Ländern noch höher. Von der Behandlung im Mutterleib erwarten wir, dass sie die Lebensqualität der Familien hebt, die Zahl an Krankenhaus­aufenthalten reduziert, dazu sportliche und berufliche Möglich­keiten erweitert sowie die häufige Frühinvali­disierung vermeiden hilft – und so das Leben der Betroffenen nachhaltig verändert.

Wie stehen die betroffenen schwangeren Frauen zu einer Behandlung in utero? Die Behandlung eines ungeborenen Kindes ist sicher ein sehr sensibles Thema.
Schneider: Das haben wir in einer separaten Studie an fünfzig betroffenen Frauen untersucht: 69 Prozent der Frauen, die über Auswirkungen ihres XLHED-Trägerstatus auf die Familien­planung berichteten, gaben an, dass eine vorgeburtliche Therapie­option ihre Entscheidung beeinflussen würde. Unter den Schwangeren, die uns bisher kontaktiert haben, war keine, die im Falle eines betroffenen Jungen an der klinischen Prüfung nicht hätte teilnehmen wollen.

Das Gespräch führte Karin Hollricher

Zur Person
Holm Schneider ist Professor für Kinder­heilkunde am Universitäts­klinikum Erlangen und leitet dort das Zentrum für Ektodermale Dysplasien.

Dieser Interview erschien zuerst in Laborjournal 7-8/2022.

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