Beim Alström-Syndrom oder der Leberschen Congenitalen Amaurose (LCA) ist die Cilienfunktion der Fotorezeptoren gestört. Betroffene können bereits im Kindes- oder Jugendalter erblinden. Marius Ueffing möchte hier therapeutisch eingreifen und die Sinneszellen funktionsfähig halten. In unserem Ranking zur Augenforschung ist Ueffing vom Forschungsinstitut für Augenheilkunde des Klinikums der Uni Tübingen einer der meistzitierten Forscher. „Das sind aber nicht meine Zitationen, das ist die Gesamtleistung des Teams“, betont er hierzu und ergänzt: „Schauen Sie mal, auf wie vielen Papern ich nicht als Erster oder Letzter stehe, sondern irgendwo in der Mitte!“ Weiter hebt er die Beiträge anderer Gruppen weltweit hervor und mahnt, nicht allein auf die Zitierzahlen einzelner Wissenschaftler zu schauen.
Fast jede Zelle in unserem Körper hat ein sogenanntes primäres Cilium. Die Funktion dieser primären Cilien hat man lange unterschätzt. Warum sind sie so wichtig?
Marius Ueffing: Das Vorhandensein dieses primären Ciliums ist schon sehr lange bekannt, weil es so konserviert ist. Es zieht sich durch die gesamte Phylogenie der Tierwelt, bis hin zu einzelligen Organismen. Von den primären Cilien hängt schon die Embryonalentwicklung ab. Zum Beispiel übernehmen sie sensorische Steuerungsfunktionen und können sowohl Sender als auch Empfänger von Signalen sein. Damit koordinieren die Cilien die Entwicklung von Zellen zu Geweben und Organen. Auch mechanisch steuern die Cilien über den Wimpernschlag die Verteilung von Entwicklungsfaktoren im Embryo. Später kommen dann spezialisierte Funktionen dazu, die das Hören, Sehen oder den Geruch betreffen; oder den Flimmerschlag in der Luftröhre und den Bronchien. Mich als Augenheilkundler interessieren die Fotorezeptoren: Das Cilium steuert den Transport zwischen Innensegment und Außensegment der Fotorezeptoren. Dass wir überhaupt sehen können, ist eine Konsequenz dieser strukturierenden Funktion, weil sich dadurch das lichtempfindliche Außensegment bildet.
Ein Cilium ragt ja eigentlich wie ein Faden oder eine Ausstülpung aus der Zelle heraus. Schaut man sich aber einen Fotorezeptor an, so verbindet das Cilium das Innensegment mit dem Außensegment. Das sieht ganz anders aus als bei anderen Zellen.
Ueffing: Ja. Im Cilium läuft ein gerichteter Transport – das nennt man interflagellaren Transport. Die ersten Beschreibungen dazu kommen aus der Grünalge Chlamydomonas. Speziell bei den Fotorezeptoren sind es das Sehpigment und die damit assoziierten Proteine, die durch das Cilium transportiert werden. Bei vielen anderen Cilien werden Moleküle über extrazelluläre Vesikel an die Umgebung abgegeben. Bei Fotorezeptoren hingegen stapelt sich das Sehpigment an der Spitze des Ciliums zum Außensegment, das nur am äußeren Ende phagozytiert wird.
Bei Ciliopathien ist man aber nicht immer von Geburt an blind. In vielen Fällen können die Kinder zunächst sehen. Warum versagen die Sinneszellen erst später?
Ueffing: Fotorezeptoren degenerieren, wenn sie nicht oder schlecht funktionieren. Das ist zum Beispiel ein Problem bei der Alström-Erkrankung, aber auch bei Formen von Leberscher Congenitaler Amaurose; kurz LCA. Fotorezeptoren sind ja sensorische Neuronen. Und wenn ein Neuron über lange Zeit nicht funktioniert, degeneriert es. Eigentlich ein sinnvoller Prozess in der Entwicklung des zentralen Nervensystems, hier aber kommt es zu einem krankhaften Abbau der Fotorezeptoren. In der Konsequenz werden die Betroffenen blind. Bei Alström lassen sich andere syndromale Probleme wie Übergewicht und Diabetes einigermaßen managen. Aber wenn ein Kind mit acht Jahren erblindet, wo eine wichtige Phase der Schulentwicklung bereits abgeschlossen ist, kann es nicht mehr so leicht umswitchen und braucht intensive Betreuung. Da kommen Sie als Betroffener schnell an den Punkt, wo Sie gar kein normales Leben mehr führen können.
Also muss man früh genug mit einer Therapie beginnen. Kann man denn überhaupt das eine Gen als Ziel auswählen, oder ist das bei den einzelnen Ciliopathien oder sogar bei einzelnen Patienten komplett unterschiedlich?
Ueffing: Das ist eine der Schlüsselfragen im Moment. Wenn Sie sich klarmachen, dass es sicher fünfzig verschiedene Ciliopathien und einen noch viel größeren Formenkreis an retinalen Degenerationen gibt, die dann wieder ganz unterschiedliche Ausprägungen haben, dann kann man sich nur schwer vorstellen, dass man dagegen eine universelle Therapie findet. Es gab eine Zeit, in der sehr viele Gene identifiziert wurden und wir merkten: Die Humangenetik allein wird das Problem nicht lösen. Wir müssen das auch mechanistisch und systembiologisch verstehen. Aktuell sind wir in einer spannenden Phase, wo wir aus dem Systemverständnis heraus wieder reduktionistisch werden und uns kritische Pathways anschauen. 2016 haben wir in Nature Communications eine „ciliäre Landschaft“ publiziert, mit Karsten Boldt als Erstautor, einem meiner engsten Kollegen und Mitarbeiter (7: 11491).
In dieser Arbeit wollten wir einen systemischen Zugang zum Cilium bekommen, um am Ende effektive Gentherapien entwickeln oder Wirkstoffe finden zu können. Die Gentherapie kann sich derzeit nur auf einzelne Organe beschränken. Erblindung ist dabei ein wesentlicher Leidensfaktor, der das Leben von Kindern und Jugendlichen stark beeinträchtigt. Grundsätzlich gibt es ausgehend von der Gendiagnostik das Bestreben, mutationsbezogene Gentherapien anbieten zu können. Aber bei der Seltenheit dieser Erkrankungen – Alström zum Beispiel kommt bei einem unter einer Million Menschen vor, und das Gen ist riesengroß – dürfen Sie nicht erwarten, so schnell eine Gentherapie in der Klinik zu sehen. Deswegen ist die Frage nach mutationsübergreifenden Mechanismen und Features wichtig, die mehreren Formen von retinaler Degeneration eigen sind. Auch die, die keine Ciliopathien sind. Wir glauben, wir haben solch einen Schlüsselpathway in Fotorezeptoren gefunden. Wenn wir diese Funktion bremsen, drosseln wir sozusagen den Motor.
Das klingt widersprüchlich: Es funktioniert doch so schon nicht alles korrekt. Und anstatt eine Funktion zu ersetzen, schalten Sie noch mehr aus?
Ueffing: Wenn Sie krank sind mit einem Infekt, dann laufen Sie auch keinen Marathon. Der Fotorezeptor läuft aber jeden Tag einen Marathon! Der ist eine der höchstenergetischen Zellen im Körper und hat einen unglaublichen Energiebedarf, um auf Ein-Photon-Level zu sehen. Wenn Sie jetzt aber bedenken, dass wir im 21. Jahrhundert leben: Wer muss da noch auf Ein-Photon-Level sehen? Das brauchen Sie nicht mehr, es entspricht gar nicht mehr unserer Realität.
Welches Schlüsselmolekül haben Sie da im Blick?
Ueffing: Das heißt VCP – Valosin-containing protein. Es ist ein Master-Regulator für Proteinfaltung und dient als Qualitätskontroll-Element. Ein Modul, das in der Zelle erkennt, ob ein Protein richtig gefaltet ist. Im Fotorezeptor sind schon in Abwesenheit einer Mutation vermutlich ein Drittel aller Rhodopsine primär nicht korrekt gefaltet, die werden dann nicht ins Außensegment transportiert. VCP sorgt dafür, zusammen mit einer Reihe weiterer Proteine in einem Komplex, dass die schlecht gefalteten Proteine zurückgelangen in die Faltungsmaschine oder abgebaut werden. Das passiert unter Energieeinsatz, vor allem ATP. Haben Sie aber eine Mutation, die eine korrekte Faltung verhindert, dann falten Sie sich bis zur Erschöpfung. Das wird nichts, weil die Zelle inhärent gar nicht die Fähigkeit hat, das zu leisten – aufgrund dieser Mutation.
In Mausmodellen sehen wir bei Tieren, die genetisch mit unterschiedlichen Formen einer Retina-Degeneration belastet sind, dass wir diese Degeneration stoppen können. Das geht über Small Molecules (J Control Release, 339: 307-20), wir haben aber auch ein Verfahren mit Antisense-Oligonukleotiden (Pharmaceutics, 13(2): 225). Hier geht es also nicht darum, Mutationen zu korrigieren, sondern wir schonen die Fotorezeptoren und verhindern deren Abbau.
Indem die Qualitätskontrolle weniger streng ist und der Energieverbrauch nicht mehr so enorm. Das erinnert mich an die rheinländische Mentalität, einfach mal „fünfe gerade“ sein zu lassen.
Ueffing: Ganz genau. Bei Rhodopsin-Mutationen sehen dann die Betroffenen wahrscheinlich schlechter in der Nacht, aber wen stört das, wenn sie dadurch nicht blind werden? Wir sehen nämlich, dass die Fotorezeptorzelle nicht nur intakt bleibt, sondern dass die Zelle auch metabolisch stabiler ist, obwohl das vorhandene Rhodopsin im Prinzip ein B-Produkt ist. Die Fotorezeptoren bilden dann ein Außensegment und degenerieren nicht. Das entspricht tatsächlich dieser rheinländischen Mentalität: Lieber das Leben genießen, als in Perfektion zu versauern.
Mario Rembold
Bild: Pixabay/Pexels
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