Wie die CAR-Technologie genau funktioniert, haben wir bereits an anderer Stelle ausgiebig besprochen (siehe Stichwort LJ 3/2018). Können Sie unseren Lesern dennoch kurz die wichtigsten Infos zusammenfassen?
Evelyn Ullrich: Die CAR-Technologie dient letztendlich dazu, T-Zellen oder andere Immunzellen so zu aktivieren, dass sie Antigen-spezifisch fremde oder entartete Zellen erkennen und lysieren können. Dafür wird dem Patienten Blut entnommen, um daraus zum Beispiel nur die T-Zellen zu isolieren. Über einen viralen Vektor oder andere Verfahren gelangt genetische Information für einen CAR in die Immunzelle, die diesen dann auf ihrer Oberfläche exprimiert. Die somit genetisch modifizierten CAR-T-Zellen werden anschließend dem Patienten ins Blut zurück infundiert, wo sie mit ihren CARs spezifische Antigene erkennen können, beispielsweise Oberflächenproteine von Krebszellen.
Welche Schwierigkeiten gibt es bei der CAR-T-Zell-Therapie aktuell noch?
Ullrich: Bei den ersten Therapien mit CAR-T-Zellen, die 2011 bei Patienten mit B-Zell-Leukämien durchgeführt wurden, ist aufgefallen, dass die Patienten sehr starke Immunreaktionen in Form einer Cytokin-Freisetzung hatten – das sogenannte Cytokine Release Syndrome. Das Immunsystem der Patienten hatte massiv Cytokine ausgeschüttet und damit allgemeine Entzündungs-, Fieber- und/oder Sepsis-Symptome verursacht. Schuld daran sind weitestgehend die beiden Interleukine IL-1 und IL-6. Mittlerweile hat man verstanden, wie man diesem Syndrom sowohl vorbeugt als auch sehr rasch und gezielt mit therapeutischen Antikörpern entgegenwirkt, wie zum Beispiel dem IL-6-bindenden Tocilizumab. Deshalb stellt das Cytokine Release Syndrome keine ganz so große Gefahr mehr dar. (… ) Man kann allerdings statt T-Zellen (auch) andere Immunzellen für die CAR-Therapie in Betracht ziehen.
Sie sprechen von NK-Zellen ...
Ullrich: Ja, im Gegensatz zu T-Zellen, die Tumorantigene T-Zellrezeptor-MHC-vermittelt erkennen, können NK-Zellen durch das intrinsisch angelegte Rezeptor-Spektrum auf ihrer Oberfläche „selbst“ von „nicht-selbst“ unterscheiden und dabei prinzipiell fremde, maligne entartete oder Virus-befallene Zellen eliminieren. Sie verfügen über ein ganz ausgeklügeltes System an aktivierenden und inhibierenden Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, welches die Immunantwort steuert. Vorteil dabei ist, dass NK-Zellen an sich nicht die Gefahr einer Graft-versus-Host-Reaktion bergen. Das heißt, auch wenn wir NK-Zellen eines beliebigen Spenders nehmen – wir nennen das off the shelf – gibt es keine Immunreaktion gegen Organe des Empfängers. Gleichzeitig vermehren sich natürlicherweise NK-Zellen im Zuge der Immunantwort sehr früh und haben eine intrinsische Zytotoxizität.
Welche Vorteile bieten die CAR-NK-Zellen gegenüber den T-Zellen?
Ullrich: Die CAR-Technologie gekoppelt mit NK-Zellen bringt einen entscheidenden Vorteil: Zum einen erkennen CAR-NK-Zellen über die chimären Antigenrezeptoren spezifische Tumorantigene auf den Krebszellen, darüber hinaus bleibt die natürlicherweise vorhandene Zytotoxizität gegen entartete Zellen bestehen. Damit haben wir mit CAR-NK-Zellen sogar bei Tumorzellen eine Chance, die, um dem Immunsystem zu entkommen, ein spezielles Tumorantigen herunterreguliert haben, gegen das der CAR eigentlich gerichtet ist. Die von Natur aus angelegten Eigenschaften der NK-Zellen erkennen die Tumorzelle dennoch als gefährlich, und sie wird lysiert. Damit haben wir quasi ein Augenpaar mehr, das aufpasst.
Wo stößt die CAR-NK-Technologie bislang an ihre Grenzen?
Ullrich: Die Entdeckung der NK-Zellen liegt gut fünfzehn Jahre hinter den T-Zellen, und auch die Entwicklung von Genmodifikationen in NK-Zellen ist noch jüngeren Datums als die in T-Zellen. Im Feld der Genmodifikationen von NK-Zellen besteht deshalb noch Nachholbedarf. Lange Zeit war eine Hürde problematisch, die wir jetzt mit der Entwicklung neuer Technologien nehmen konnten. Ich habe ja vorhin erzählt, dass sich NK-Zellen im Rahmen der natürlichen Immunantwort früh vermehren und Virus-befallene Zellen als gefährlich erkennen und eliminieren. Und genau deshalb besitzen NK-Zellen die Eigenschaft, dass sie sich selbst nicht gerne von Viren infizieren lassen. Das heißt, wir müssen mit einer gewissen Raffinesse vorgehen, um sie genetisch überhaupt modifizieren zu können. Die Protokolle für die Transduktion von T-Zellen können nicht einfach für die Generierung von CAR-NK-Zellen übernommen werden.
Gibt es neben Krebs andere Erkrankungen, die sich mit CAR-Zellen behandeln lassen? Gerade NK-Zellen sind im Körper ja dafür zuständig, nicht nur Tumorzellen zu erkennen, sondern auch Pathogen-befallene Zellen.
Ullrich: Genau diese Idee verfolgen Forscher derzeit. Es gibt beispielsweise erste Ansätze, mit CAR-T-Zellen HIV-infizierte Zellen zu behandeln (Rev. Med. Virol. 30(6): 1-14) – das ist auch für NK-Zellen denkbar. Brandaktuell werden derzeit auch CAR-Immunzell-Präparate entwickelt, um SARS-CoV-2-befallene Zellen zu eliminieren.
Wie sieht die CAR-Therapie von morgen aus?
Ullrich: In Zukunft wird sich wahrscheinlich je nach Tumorentität eine Empfehlung ergeben, welches Zell-Therapie-Protokoll am sinnvollsten ist. Dabei können je nach Erkrankung entweder T-Zell- oder NK-Zell-basierte Therapien erfolgversprechender sein.
Das Interview führte Juliet Merz
Bild: Juliet Merz (Zellen), GU Frankfurt (Ullrich)
Mehr Illustrationen von Juliet gibt es auf ihrer Behance-Seite.
Dieses gekürzte Interview erschien zuerst in ausführlicher Form in Laborjournal 5-2021.
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