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„Als hätte jemand das Licht eingeschaltet“

(03.05.2021) Tobias Maurer macht Prostatakrebs-Me­tastasen per PET-Bildgebung sichtbar. Denn seit fast 10 Jahren kennt man einen Liganden, der diese Zellen markiert.
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Der Urologe will Patienten mit Prostata­krebs helfen, die nach Entfernen der Prostata einen Rückfall bekommen und Metastasen entwickeln. Maurer ist leitender Arzt im Prostata­krebszentrum der Martini-Klinik Hamburg und einer der meistzitierten Köpfe unserer Publikations­analyse zur urologischen Forschung. Bis 2017 war er am Klinikum rechts der Isar der TU München tätig und hat sich dort auf die PET-Bildgebung spezialisiert, also die Positronen-Emissions-Tomografie.

Für die PET macht man sich den Beta-plus-Zerfall bestimmter radioaktiver Nuklide zunutze. Diese Nuklide sind an Moleküle gebunden, die spezifisch in ausgewählte Organe oder Zellen des Körpers aufgenommen werden oder an Proteine binden. Die so markierten Strukturen werden dann in der PET sichtbar. Zur Kunst der Radio­pharmakologen gehört es, solche Liganden zu entwickeln. Maurer verwendet Liganden, die an ein für Prostata­zellen spezifisches Membran­protein binden (Nat Rev Urol, 13(4): 226-35).

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PET-Bildgebung zur Prostatakrebs-Diagnostik gibt es schon seit vielen Jahren. Als Sie zwischen 2007 und 2012 die Methoden zusammen mit Nuklear­medizinern verwendet haben, waren sie aber zunächst enttäuscht.
Tobias Maurer: Richtig. Die Bildgebung hat mich von Anfang an sehr fasziniert. Damals war die Cholin-PET ganz groß. Zusammen mit den Münchener Nuklear­medizinern habe ich mir das angeschaut, speziell beim Blasen­karzinom und Prostata­krebs. Doch unsere Ergebnisse waren etwas ernüchternd, und es war dann auch ein ziemlich hartes Brot, diese Ergebnisse zu publizieren. Da gab es viel Kritik, weil die Cholin-Bildgebung damals sehr beliebt war und als ziemlich sensitiv galt.

Warum ist denn ausgerechnet Cholin ein Marker für Tumorzellen? Cholin nehmen wir mit der Nahrung auf, unter anderem bilden wir daraus Acetyl­cholin. Und wenn man daran nun ein radio­aktives Atom bindet, müsste es doch praktisch überall ein Signal geben!
Maurer: Aber Cholin wird insbesondere von den Zellen aufgenommen, die sich häufig teilen, denn die bauen das Molekül in ihre Membran ein. Es ist, wenn Sie so wollen, ein Stoffwechsel­marker. Allerdings recht unspezifisch, da auch andere Zellen, die sich häufig teilen, oder auch Entzün­dungsherde ähnlich stark markiert werden.

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In einem Artikel aus 2011 kommen Sie bezüglich der Cholin-PET zum Ergebnis, dass die Methode nur bedingt zur Diagnostik von Prostata­krebs geeignet ist; zum Beispiel, weil auch einige gutartige Verän­derungen sichtbar und nicht von bösartigen Tumoren unter­scheidbar sind (Clin Cancer Res, 17(11): 3751-9). Beim Blasenkrebs zogen Sie 2012 gar den Schluss, dass diese Bildgebungs­methode für eine Entscheidung über eine vollständige Entfernung der Blase keine Vorteile bringt (Eur Urol, 61(5): 1031-8). Dann aber kam ein neuer PET-Ligand in ihr Forscher­leben. Wie kam es dazu?
Maurer: Markus Schwaiger, damaliger Chef der Nuklearmedizin am Klinikum rechts der Isar, hat uns von einer neuen Substanz erzählt. Die hatte er wiederum von Uwe Haberkorn aus Heidelberg erhalten. Markus Schwaiger meinte dann zu uns: „Schaut euch das mal an, das ist ganz interessant!“ Wir hatten schnell Patienten gefunden, die bereit waren, an einer Studie mitzuwirken, und innerhalb von zwei Wochen waren die rund zehn Dosen schon aufgebraucht. Als wir diese Bilder gesehen haben, war es wirklich, als hätte plötzlich jemand das Licht eingeschaltet! Auf einmal sahen wir das, was man bei Prostata­krebs-Metastasen auch erwartet – in der Bildgebung und damit noch vor der histolo­gischen Bestätigung durch den Pathologen. Auch kleinere Lymphknoten-Metastasen oder Knochen­herde waren ganz deutlich sichtbar. Auf einmal sahen wir den Tumor wirklich auf molekularer Ebene!

2014 hatten Sie und Ihre Münchener Kollegen erstmals Ergebnisse hierzu publiziert (Int J Urol, 21(12): 1286-8). Der neue radioaktiv markierte Ligand bindet an ein Protein, das typisch für Tumorzellen aus der Prostata ist, nämlich an das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA). Wenn man also irgendwo im Körper über die PET ein Signal bekommt und damit PSMA nachweist, kann man sicher sein, dass die Zellen aus der Prostata stammen und dort eigentlich nicht hingehören – dass es also Metastasen sind?
Maurer: Also, es gibt schon auch andere Tumore, die PSMA exprimieren. Außerdem kommt PSMA auch woanders vor, zum Beispiel bei Nerven­ganglien im hinteren Bauchraum oder bei der Gefäß­neubildung. Dann gibt es je nach Radionuklid auch schon mal unspezifischen Hintergrund im Knochen. Sie brauchen also immer noch einen erfahrenen Nuklear­mediziner, um die Befunde zu interpretieren und einzuordnen. Grundsätzlich binden die künstlichen PSMA-Liganden aber sehr spezifisch. Sie kommen mit einer einzigen Ganzkörper-Bildgebung aus und brauchen nicht unterschiedliche Bildgebung etwa für Knochen und Lymphknoten. Der Ligand muss nicht erst in eine Zelle aufgenommen werden, und Sie sehen auch langsam wachsende Prostata­krebs-Metastasen. Langsames Tumor­wachstum ist bei Prostata­krebs ja gar nicht selten, aber das würden Sie mit einer Cholin-PET nicht erkennen.

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Wenn man nun mit einem Radionuklid so genau auf Tumorzellen zielen kann, lässt sich das ja auch therapeutisch einsetzen.
Maurer: Auf alle Fälle, und das wird derzeit intensiv beforscht. Zum Beispiel mit dem Beta-Strahler Lutetium oder mit Actinium, das die noch aggressivere Alpha-Strahlung beim Zerfall emittiert. Nun haben aber auch die Speichel­drüsen eine physio­logische PSMA-Expression, so dass gerade die Actinium-Behandlung dort zu dauerhaften Schädigungen führt und die Patienten Mund­trockenheit bekommen. Bei Lutetium ist das weniger ein Problem, und da gibt es erste Studien, dass diese Therapie nach Prostata­krebs-Rezidiven günstiger und neben­wirkungs­ärmer für die Patienten ist als eine Chemotherapie mit Cabazitaxel.

Zu Lutetium bei Prostatakrebs-Metastasen haben Sie vor zwei Jahren zusammen mit Ihren früheren Kollegen aus München Ergebnisse vorgestellt (Eur Urol, 75(6): 920-6). Also wir sprechen wirklich schon über echte Erfolge für Patienten?
Maurer: Da sind wir uns sehr sicher. Aktuell läuft mit VISION eine große internationale multi­zentrische Studie zur PSMA-Radio­liganden-Therapie mit Lutetium. Da vergleicht man diese Behandlung mit dem „standard of care“, und eigentlich ist schon klar, was herauskommt. Also es zeichnet sich jetzt schon ab, dass die PSMA-Radioliganden-Therapie besser wirkt und neben­wirkungs­ärmer sein wird.
Dann gibt es noch eine Sache, die wir hier in der Martini-Klinik verwenden, die zwischen Diagnostik und Therapie liegt: Der Einsatz einer Gamma-Sonde bei der Lymphknoten-Chirurgie. Denn falls nach einer radikalen Prosta­tektomie irgendwann der PSA-Wert wieder ansteigt und man im PSMA-PET ein oder zwei befallene Lymphknoten sieht, dann ist der Wunsch groß, dort das Tumorgewebe gezielt und komplett zu entfernen.

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In diesem Fall hilft Ihnen der radioaktive Marker also während der OP?
Maurer: Ja. Der Patient bekommt einen Tag vor der OP eine Injektion mit einem Technetium-PSMA-Liganden. Dieser reichert sich im befallenen Lymphknoten an. Die Gamma-Sonde ist im Prinzip ein Geigerzähler und zeigt Gamma-Zerfall an. Während der Operation können wir dann direkt den entfernten Lymphknoten abscannen und schauen, ob wir den Herd erwischt haben. Und nicht entferntes Gewebe um den Lymphknoten herum kontrollieren wir ebenfalls mit der Gamma-Sonde, damit kein Tumorgewebe zurückbleibt. Dazu haben wir auch eine vergleichende Arbeit publiziert – zu OPs mit und ohne Markierung (Eur Urol Focus, 5(1): 50-3). Hier sieht man einen deutlichen Unterschied, weil der Operateur beim Einsatz der Gamma-Sonde einfach weiß, was er entfernen muss.

Zuletzt würde ich gern noch mal zurück­kommen auf Ihre frustrie­renden Erfahrungen mit der Cholin-PET: Sie sagten, die Ergebnisse seien schwer zu publizieren gewesen. Das sind ja Erfahrungen, die gerade auch Doktoranden oder Postdocs machen – und gleichzeitig heißt es immer, auch negative Ergebnisse sollten bekannt gemacht werden.
Maurer: Wir standen damals dem Zeitgeist etwas entgegen. Denn es gab ein Verfahren, das viele Fürsprecher hatte. Und ja, die Cholin-PET war besser als die Routine­verfahren, doch sie war eben nicht klinisch entscheidend besser. Wir haben dann unsere Daten sorgfältig analysiert, und am Ende haben wir es ja auch geschafft, die zu publizieren. In diesem Sinne kann ich Wissen­schaftler nur motivieren: Auch negative Ergebnisse soll man publizieren! Natürlich muss man auch die eigenen Erkenntnisse immer kritisch hinterfragen, denn die anderen Forscher haben ja auch etwas auf dem Kasten. Wenn man am Ende aber überzeugt ist, dass die eigenen Daten valide sind, dann kann ich nur jedem raten, durchzuhalten.

Das Interview führte Mario Rembold

Bild: Eva Hecht, Uniklinik Hamburg-Eppendorf

 

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Letzte Änderungen: 03.05.2021

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