Wunderwaffe hinterfragt

Es klingt simpel: Zum Impfen injiziert man mRNA, die für ein Erreger-typisches Antigen codiert. Die körper­eigenen Zellen stellen nun quasi selber den Impfstoff her: jenes Protein, für das das Immun­system sensi­bilisiert werden soll. Impfstoff-Produzenten müssten also nicht mehr aufwendig Protein­synthesen hoch­skalieren oder ganze Viren in Zelllinien anzüchten, sondern bloß die richtige Basen­sequenz in ihre Nuklein­säure einbauen – fertig ist eine neue Vakzine.

Im Zuge der COVID-19-Pandemie geht diese Idee einer mRNA-Impfung als mögliche Wunder­waffe im Kampf gegen das Virus durch die Medien. Auch deutsche Firmen wie CureVac und BioNTech entwickeln hier mit und gehen bereits in klinische Studien. Steckt dahinter nur ein Hype oder eine echte Chance? Ist es überhaupt plausibel, mit Hilfe von mRNA eine effektive Immuni­sierung zu erreichen?

Denken wir einmal ganz naiv: Ein klassischer Impfstoff gelangt in den Muskel; das Immun­system erkennt ein fremdes Antigen und reagiert. Bei der neuen Methode aber muss die mRNA zunächst in Zellen gelangen und translatiert werden. Hier produziert also irgendeine Muskelfaser ein paar Virusproteine. Wie soll das Immun­system von den Antigenen erfahren, wenn sie bloß in Muskel-Syncytien herum­schwimmen und nicht nach außen gelangen?

Kaum Immunzellen im Muskel

„Das ist eine interessante Frage“, räumt der Immunologe Leif-Erik Sander ein. Er leitet die „Infection Immunology & Vaccinology“-Gruppe an der Berliner Charité. Dass auch herkömmliche intramuskulär verabreichte Impfstoffe überhaupt wirken, sei gar nicht selbst­verständlich, erklärt er. „Im Muskel sind ja wenige Immun­zellen, das ist ein prinzipielles Problem. Dort muss man erstmal eine Entzündung erzeugen, damit überhaupt Immun­zellen einwandern.“

Deshalb sind Impfstoffen in der Regel auch Wirk­verstärker (Adjuvantien) beigemischt. Einzig ein Erreger­protein zu verabreichen, genügt also in den seltensten Fällen. Vielmehr scheinen Impfungen dann besonders effektiv zu sein, wenn sie eine echte Infektion möglichst naturgetreu simulieren. „Wir beobachten schon seit Jahren, dass Lebend­impfstoffe häufig sehr langlebige und sehr gute Immunität hinterlassen, im Gegensatz zu vielen Nicht-Lebend­impfstoffen“, berichtet Sander.

Genau das könnte auch ein Vorteil bei der Gabe von mRNA sein. „Mikrobielle RNA ist uns als wichtiges Signal­molekül für das Immun­system aufgefallen“, blickt Sander zurück. Er hatte schon 2011, damals noch in New York tätig, sogenannte Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) in Prokaryoten gesucht und geschaut, wie sich diese in lebenden und toten Bakterien unterscheiden. Dabei identifizierten Sander und seine Koautoren mRNA als typische Signatur lebender Bakterien, die sowohl eine charak­teristische angeborene Immun­antwort als auch eine stärkere Antikörper­bildung auslösen. Die Autoren spekulierten damals, dass ein Beimischen von mRNA die Wirkung von Impf­präparaten verbessern könnte, ohne die Risiken von Lebend­impfstoffen in Kauf nehmen zu müssen (Nature, 474(7351): 385-9).

Die richtige Balance

Sander hat viel zu solchen „Viabilitäts­markern“ geforscht, die das Immun­system auf den Plan rufen. Dabei spielt auch immer wieder die Interaktion zwischen mRNA und Immunzellen eine Rolle. „Wir sind so ebenfalls auf das Thema ‚RNA-Vakzine’ gestoßen und hatten mit Firmen kollaboriert, die Impf­kandidaten suchen; aber wir sind da nie tiefer eingestiegen und haben da keinen eigenen Impf­kandidaten in der Pipeline“, betont Sander. Daher könne er auch unbefangen und „frei von irgend­welchen Konflikten“ darüber sprechen.

Offenbar hilft also allein schon das Format ‚mRNA’ dabei, zunächst eine unspezifische Immun­reaktion zu initiieren – unabhängig davon, für welches Antigen diese mRNA codiert. Für die Erkennung als „fremd“ spielen auch Unterschiede zwischen menschlichen und mikrobiellen mRNAs eine Rolle. „Da muss man am Ende natürlich die richtige Balance finden“, ergänzt Sander, „denn wenn die mRNA zu immunogen ist, wird sie nicht effizient translatiert“. mRNA muss andererseits auch ausreichend stabilisiert werden, um eine Chance zu haben, in Zellen zu gelangen. Zum einen kann man die untrans­latierten Enden optimieren, so dass diese keine doppel­strängigen Sekundär­strukturen bilden, zum anderen gibt es verschie­dene Wege, die RNA für den sicheren Transport bis zum Erreichen der Zelle zu verpacken, zum Beispiel in lipid­haltigen Nano­partikeln. Mehr hierzu schreiben US-amerikanische Forscher in einem Übersichtsartikel (Curr Opin Immunol, 65: 14-20).

Ist das angeborene Immunsystem erst alarmiert, so könnte auch der Umweg über die Translation in Muskelzellen zum Teil übersprungen werden. „Eine Idee ist, dass auch ein bisschen mRNA zum Beispiel in dendritische Zellen gelangt, die dann wiederum translatiertes Antigen auf ihrer Oberfläche präsentieren“, gibt Sander eine Vermutung zum Wirk­mechanismus wieder.

Im Tierversuch hat sich das Impfen durch mRNA bewährt. Allerdings weiß man insbesondere aus Mäusen, dass sie häufig auch dort deutliche Immun­antworten zeigen, wo beim Menschen keine Reaktion messbar ist. „Bei Mäusen gibt es zum Teil andere Rezeptoren und andere Zellen“, bestätigt Sander, „und auch bei RNA-Impfstoffen sind die Immun­antworten in Mäusen in der Tat stärker als beim Menschen“. Sander plädiert dafür, in der Impf­forschung zunächst in menschlichen Zellen und Gewebe­modellen Beobach­tungen zu sammeln, bevor man einen Impf­kandidaten näher unter die Lupe nimmt.

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Bislang nichts zugelassen

Bisher gibt es noch keine regulär zugelassene mRNA-Impfung. Aktuell (Stand: 8. Juni 2020) stecken zwanzig RNA-Vakzinen in präklinischen Phasen und zwei Kandidaten werden bereits klinisch getestet.

Nun ist es sehr viel kostengünstiger, eine Nuklein­säurefolge an ein neues Antigen anzupassen als Protein-basierte Impfstoffe oder gar Vakzinen mit kompletten Erregern zu entwickeln und auch in ausreichender Menge zu produzieren. Man könnte also sehr schnell reagieren, wenn sich ein Erreger wie SARS-CoV-2 oder auch Influenza verändert. Warum also gibt es nicht längst zugelassene mRNA-basierte Impfstoffe? Waren sie in der Präklinik bislang zu unsicher oder unterm Strich doch ineffizient? „Gerade im Impffeld wird nicht unbedingt das entwickelt, was naheliegend ist, sondern was lange schon funktioniert hat“, ordnet Sander diese Beobachtung ein. Viele der heute eingesetzten Impfstoffe beruhten auf Prinzipien, die hundert Jahre alt seien. „Schließlich zählt bei Impfstoffen immer erstmal die Sicherheit, denn wir verabreichen ja einer gesunden Person ein Präparat.“ Impfstudien seien nun mal sehr aufwendig und wahnsinnig teuer, fährt Sander fort. „Sie müssen riesen­große Populationen impfen, um seltene Infektions­ereignisse zu verhindern und Neben­wirkungen zu erkennen“, erklärt er. „Aber jetzt durch diese Pandemie rücken solche modernen, alternativen Strategien natürlich in den Fokus“.

Mit größeren Risiken rechnet Sander aber nicht, weil mRNA ja schnell wieder abgebaut wird und nicht ins Genom integriert werden kann. Dieses Risiko besteht theoretisch bei DNA-basierten Impfstoffen, die in Form von Plasmiden verabreicht werden. Auch hier gibt es noch kein zuge­lassenes Präparat. Trotzdem müsse man die mRNA-Vakzinen sorgfältig prüfen. „Wir kennen für diese Technologie ja noch keinen Präzedenz­fall, der bereits funktioniert, und somit bleibt da natürlich ein gewisses Risiko“, so Sander.

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Rasante Entwicklung

Als erstes Unternehmen bekam BioNTech im April die Genehmigung für den Beginn einer Phase-1-Studie. Deren mRNA enthält zum Beispiel modifizierte Uridine, um die immun­verstärkende Wirkung abzuschwächen und eine ausgewogene Immun­reaktion zu gewährleisten. Im Maiheft von Laborjournal gibt es zu den methodischen Details der SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffkandidaten einen Beitrag, in dem auch Impfstoff­entwickler zu Wort kommen.

„Alle mir bekannten Impf­strategien richten sich derzeit gegen das Spike-Protein“, erklärt Sander allgemein zum Thema SARS-CoV-2-Impfung. Egal welche Impf­strategie man wählt: Wünschens­wert wäre eine lang andauernde Immunisierung – wohl wissend, dass eine natürliche Infektion mit Coronaviren anscheinend nur Immunität über Monate oder wenige Jahre hinterlässt. Es gibt also sicher noch einiges zu optimieren, glaubt auch Sander. „Ich hatte immer das Gefühl, dass die Sache mit der mRNA-Vakzinierung noch ein paar Jahre brauchen würde“, gibt Sander zu und findet es daher gut, dass parallel derzeit viele andere Impfstoffe nach unter­schiedlichen Prinzipien in der Entwicklung sind. „Andererseits hilft die Krise dieser neuen Technologie jetzt vielleicht auch voran“, hofft Sander. Solch einen Fortschritt könnten wir ja schließlich auch gegen ganz andere Infektions­krankheiten nutzen.

Mario Rembold

Foto: Pixabay/pearson0612