Neuen Wirkstoff im Auge
(20.12.2019) HIGHLIGHTS AUS 25 JAHREN LABORJOURNAL: Der lange Weg vom Wirkstoff zum Medikament – ein Beispiel aus dem Jahr 2012.
Der Zufall half einem Tübinger Professor bei der Widerlegung eines Dogmas. Das giftige Stoffwechselprodukt Lipofuszin lässt sich sehr wohl aus dem Pigmentepithel des Auges entfernen. Möglich wurde dies mit einer Substanz, die ursprünglich gegen Magenbeschwerden helfen sollte.
Der Werdegang von Ulrich Schraermeyer war alles andere als geradlinig, auch wenn es ihm die Biologie schon frühzeitig angetan hatte. „Ich habe schon als Jugendlicher gern Frösche und Molche gefangen“, erinnert sich der Augenforscher vom Universitätsklinikum Tübingen. Schraermeyer wollte einst Lehrer für Kunst und Biologie werden. Auch als Sportlehrer würde er ohne weiteres durchgehen. Sein Mountainbike – königsblau und vollgefedert aus einer amerikanischen Edelschmiede – parkt direkt im Büro.
„Das Studium an der pädagogischen Hochschule in Düsseldorf war mir nicht wissenschaftlich genug“, erzählt Schraermeyer rückblickend. Also strich er die Biologie und studierte Kunstgeschichte. „Das fand ich gut; ich habe aber schnell gemerkt, dass ich mehr Künstler als Kunsthistoriker sein wollte.“
Radierungen, Plastiken, Töpfern – dafür hat der Augenspezialist heute kaum noch Zeit. Das Lehramt-Studium hat Schraermeyer dann trotzdem zu Ende gebracht, auch wenn er nicht in die Schule, sondern wissenschaftlich weiter kommen wollte.
Nicht lebenslang Käfer beobachten
Mit diesem Ziel vor Augen begann er ein Biologie-Diplomstudium in Düsseldorf. „Käfer im Wald zu beobachten fand ich am Anfang spannend; das wollte ich aber nicht für immer weiter machen. So war es früh klar, dass ich medizinisch forschen musste“, sagt Schraermeyer. Als die Spezialisierung anstand, stemmte er sich gegen den allgemeinen Trend und entschied sich gegen die Molekularbiologie.
„Meine Leidenschaft war schon seit Beginn des Studiums die Elektronenmikroskopie“, schwärmt er. Obwohl man diese Technik in den 80er Jahren als Auslaufmodell betrachtete, wurde Schraermeyer Spezialist für diese hochaufgelöste Art der Bildvergrößerung. „Die Entscheidung war gar nicht schlecht, denn es wurde immer irgendwo ein Elektronenmikroskopiker gesucht, so dass ich immer vorankam, Schritt für Schritt.“
Zu seiner Promotion war er dann auch in der Medizin angekommen und arbeitete an Tiermodellen zur Diabetesforschung.
Aufgrund eines Stellenangebots im Institut für Zoologie in Aachen ging es noch einmal zurück zur Biologie. „Das ist mir etwas schwer gefallen, aber es war eine gute Stelle und ich konnte Elektronenmikroskopie machen“, sagt Schraermeyer. Dort hatte er erstmals mit Augen zu tun. Auch wenn ihn Wirbeltiere mehr interessiert hätten als die zu untersuchenden Augen von Wirbellosen – die Ästhetik des Auges fesselte ihn ganz ungemein.
Erster Kontakt zur Augenforschung
Der logische Schluss aus dem Interesse für medizinische Forschung einerseits und der Faszination für das Auge andererseits war eine Beschäftigung in der Augenheilkunde.
Das angestrebte Vorhaben erwies sich jedoch als kompliziert. „Ich bin erstmal frisch habilitiert arbeitslos geworden“, erinnert sich Schraermeyer. Dann wurde aber in der Augenklinik in Köln ein Biologe für Elektronenmikroskopie gesucht und Schraermeyer bekam den Job. „Diese halbe Stelle war mein Einstieg in die Augenheilkunde“, sagt er. Nach einem Jahr wurde die Stelle aufgestockt. Schraermeyer musste allerdings selbst für Geld sorgen und fleißig Drittmittel beantragen.
In Köln begann er, sich mit der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) zu beschäftigen. Die Makula, auch als gelber Fleck bekannt, ist die etwa zwei Millimeter große Stelle des schärfsten Sehens auf der Netzhaut und verantwortlich für das Fokussieren und das Farbensehen. AMD ist die häufigste Ursache für den Verlust der Sehschärfe bei Menschen ab dem 50. Lebensjahr. Bei ungefähr einem Drittel der über 80-Jährigen finden sich Anzeichen einer AMD. Die Krankheit tritt in zwei Formen auf, der mit 85 Prozent der Fälle sehr häufigen trockenen AMD und der selteneren feuchten Form, an der die restlichen 15 Prozent der Patienten leiden. Während die schnell voran schreitende feuchte AMD, die auf dem Einwachsen defekter Blutgefäße beruht, mittels Blockierung des VEGF-Signalweges behandelt werden kann, existiert für die weniger aggressive trockene AMD keine Behandlungsmöglichkeit.
„Ich hatte mich damals eher mit der feuchten Form der AMD beschäftigt, da kein Augenarzt über die trockene AMD geredet hat. Das Problem wurde komplett ignoriert“, erinnert sich Schraermeyer.
Ignoranz der Ärzte
Die Ursache der trockenen AMD suchte man im retinalen Pigmentepithel des Auges, dem Spezialgebiet von Schraermeyer. Das retinale Pigmentepithel begrenzt die Netzhaut und spielt durch seine Funktionen im Stoffwechsel und als Lichtfilter eine wichtige Rolle für die Fotorezeptoren. Man wusste bereits seit den frühen 1980er Jahren, dass sich ein Pigment namens Lipofuszin altersabhängig in den Zellen des retinalen Pigmentepithels anreichert. Lipofuszin wird daher auch als Alterspigment bezeichnet. Es handelt sich um ein heterogenes, gelb-braunes Konglomerat aus oxidierten Lipiden mit einem geringen Proteinanteil. Auch Metalle, wie Eisen, Kupfer, Quecksilber und Aluminium, wurden in den Pigmentkörnchen gefunden.
„Die komplexe Polymerstruktur des Lipofuszins ist bis heute nicht bekannt“, so Schraermeyer. Klar ist jedoch, dass Lipofuszin toxisch ist, freie Sauerstoff-Radikale erzeugen kann und sich in Leber-, Herzmuskel- und Nervenzellen sowie in der Netzhaut von alternden Organismen anhäuft. Sogar mit der Alzheimer-Krankheit wird Lipofuszin in Verbindung gebracht.
„Im Auge schädigt es die Zellen des retinalen Pigmentepithels, was zum Absterben der Fotorezeptoren und zum Untergang der Netzhaut führen kann“, erklärt Schraermeyer. Da Lipofuszin eine sehr starke Eigenfluoreszenz besitzt, kann man es gut detektieren. „Bei einem fünfzigjährigen, normalsichtigen Mann wie mir leuchtet die ganze Netzhaut“, so Schraermeyer.
Da kein Weg bekannt war, wie man Lipofuszin aus dem retinalen Pigmentepithel entfernen kann, wollten Schraermeyer und seine Kollegen in Köln das defekte retinale Pigmentepithel durch Iris-Pigmentepithel ersetzen. Doch die Überlegungen gingen noch weiter. Mit den Iris-Zellen wollten die Forscher auch gleich eine Therapie gegen die Parkinson-Krankheit entwickeln. Dabei sollte autologes Iris-Epithel in die Substantia nigra im Gehirn transplantiert werden, wo es die absterbenden Dopamin-produzierenden Zellen ersetzen sollte.
Firmengründung am Rhein
Die Idee schien verlockend, mit der Zelltransplantationstechnik sowohl eine Therapie gegen AMD als auch gegen Morbus Parkinson zu entwickeln. Als wirtschaftliches Vehikel für dieses Ziel gründete Schraermeyer 2002 in Köln die Firma Cevec. Die beteiligten Mitstreiter waren sein Chef Bernd Kirchhof, der Neurochirurg Volker Sturm und der Genetiker Stefan Kochanek.
Kirchhof und Sturm sollten die Transplantationen im Auge beziehungsweise im Gehirn vornehmen und Kochanek war für die genetische Veränderung der Iris-Zellen zuständig.
„Aus den Tiermodellen wusste ich, dass die Iris-Zellen allein keinen funktionellen Ersatz für das retinale Pigmentepithel darstellen“, erläutert Schraermeyer. Deshalb sollten die Iris-Zellen für die Anwendung im Auge genetisch manipuliert werden, so dass sie Wachstumsfaktoren produzieren und die Funktion des defekten retinalen Pigmentepithels übernehmen können.
Die junge Firma hatte bald einen Business-Plan und dank des Einflusses von Sturm auch einen Investor. „Dann kam Herr Kochanek und sagte, dass man mit den geplanten viralen Vektor-Systemen nicht in die Klinik gehen könne. Das kam sehr überraschend“, erinnert sich Schraermeyer.
Doch Kochanek hatte gleich eine neue Idee parat: die Entwicklung von humanen Zelllinien als Expressionssysteme für therapeutische Proteine. Mit dieser Kehrtwendung hinsichtlich des Themas zogen sich die anderen Cevec-Gründer mehr oder weniger zurück. „Heute gehört mir vielleicht noch ein halbes Prozent der Firma; ich weiß es gar nicht genau“, schmunzelt Schraermeyer.
Zurück an die Uniklinik
Damit war für ihn der erste Ausflug in die Unternehmerlandschaft beendet und er forschte weiter an möglichen AMD-Therapien. Als der damalige Oberarzt in Köln Karl Ulrich Bartz-Schmidt als Chefarzt an die Tübinger Augenklinik berufen wurde, ging Schraermeyer mit. Seit 2003 leitet er die Sektion für Experimentelle Vitreoretinale Chirurgie in Tübingen und führt eine kleine Arbeitsgruppe.
Der Zufall war im Spiel, als Schraermeyer an seinem neuen Wirkungsort eine spannende Entdeckung machte: Die Konstanzer Pharmafirma Altana Pharma hatte einen neuen Protonenpumpen-Blocker zur Unterdrückung der Magensäureproduktion entwickelt und in präklinischen Tests an Affen Nebeneffekte im Auge festgestellt. Schraermeyer sollte sich das als Gutachter mal ansehen.
„Die FDA (die amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde) wollte einen Ocular Toxicity Report haben, um über die Genehmigung einer klinischen Studie zu entscheiden“, erinnert er sich.
Die elektronenmikroskopische Untersuchung der Affenaugen zeigte dann Erstaunliches. Damals herrschte das Dogma, dass Lipofuszin, einmal in Zellen angereichert, diese nie wieder verlässt. Die Behandlung der Affen mit dem Protonenpumpen-Blocker – Schraermeyer nennt den Wirkstoff Remofuscin – bewirkte jedoch eine dosisabhängige Abnahme der Lipofuszin-Körnchen aus dem retinalen Pigmentepithel.
Das Dogma war widerlegt.
Doch Schraermeyer hatte Pech: Er musste die Ergebnisse für sich behalten.
„Mein Auftrag war zu erklären, wie gefährlich die beobachteten Nebeneffekte sind. Unter der Schweigepflicht als Gutachter konnte ich nichts publizieren“, schildert er die damalige Situation. „Mir war jedoch klar, dass hier etwas passiert, das auf der Welt noch niemand gesehen hat und das wir im Detail nicht verstehen können.“
Nachdem Schraermeyer seine Gutachtertätigkeit beendet hatte, rahmte er die vergrößerten Elektronenmikroskopiebilder aus der Affen-Studie ein und hängte sie in den Flur. Von 2004 bis 2008 lag das Thema auf Eis, ließ ihm aber keine Ruhe.
In der Zwischenzeit hatte die FDA überraschenderweise eine klinische Studie für Altanas potenzielles Magenmedikament genehmigt. Nach ihrer Durchführung entschied sich die Geschäftsleitung allerdings für die Einstellung der Entwicklung. Ob die Pharma-Sparte von Altana von der Schweizer Firma Nycomed gekauft wurde, weil der Wirkstoff nicht erfolgreich war, bleibt Spekulation. „Wenn die Entwicklung nicht abgebrochen worden wäre, dann wäre Altana sicher nicht verkauft worden“, vermutet Schraermeyer.
Da der Einsatz von Remofuscin nun als Protonenpumpen-Blocker vom Tisch war, meldete sich Schraermeyer bei Nycomed an, um die erstaunlichen Effekte im Auge noch einmal aufzurollen. „Einen Tag vor meinem Termin bei Nycomed habe ich in einem ganz anderen Zusammenhang mit einem Patentanwalt gesprochen und ihm die Geschichte erzählt“, sagt Schraermeyer. Der Patentanwalt prüfte die Rechtslage und hielt die Entdeckung im Zusammenhang mit dem Auge für patentfähig. Mit professioneller Hilfe reichte Schraermeyer noch am selben Abend das Patent ein und finanzierte es zunächst privat.
Die Industrie hat kein Interesse
Schraermeyer erinnert sich an den Termin bei Nycomed: „Dort saßen größtenteils die ehemaligen Altana-Mitarbeiter und die Stimmung war schlecht. Meine Idee, Remofuscin für die Augenheilkunde weiter zu entwickeln, kam nicht gut an.“ Die Firma wollte nichts von Augenheilkunde wissen.
Schraermeyer war enttäuscht, das Patent wurde zu teuer und mangels Wirkstoff lag die Forschung zu diesem Thema brach. „Aufgrund der schwierigen finanziellen Situation an der Uni habe ich mir gedacht, mit dem Remofuscin-Projekt eine Firma zu gründen und ein Forschungsprojekt auf Basis der Firma zu finanzieren. Wenn das klappt, dann hätte man endlich mal genug Geld, um langfristig vernünftig forschen zu können“, so Schraermeyer. So gründete er im letzten Jahr zusammen mit seinem Patentanwalt, seiner Mitarbeiterin Sylvie Julien und Wolfgang Klein die Firma Katairo. Klein, den ehemaligen Finanzvorstand der Tübinger Impfstoffentwickler Curevac, lernte Schraermeyer über den High-Tech-Gründerfonds kennen.
Die Firmengründung erleichterte zunächst nur die Patentsituation. „Katairo ist momentan eine reine Patenthaltungsfirma und hat auch kein Geld, aber die Patentkosten konnten zumindest auf die vier Gründer verteilt werden“, so Schraermeyer. Offizieller Sitz der GmbH ist Kusterdingen, südöstlich von Tübingen gelegen.
Ein letzter Versuch
Die junge Firma wandte sich ein letztes Mal an Nycomed, um eventuell doch eine gemeinsame Entwicklung von Remofuscin als AMD-Medikament anzukurbeln. Mit Hilfe der klinischen Daten, die damals beim Test des Wirkstoffs als Protonenpumpen-Blocker erhoben wurden, hätte Katairo die klinische Prüfung nicht von vorn beginnen müssen, sondern eventuell direkt mit einer Phase-II-Studie einsteigen können.
Aber auch der erfahrene Unternehmensmanager Klein biss auf Granit. „Letztendlich wurde entschieden, dass die Akte einen Sperrvermerk bekommt und geschlossen bleibt“, so Schraermeyer.
Mit dem erteilten Patent in der Tasche bewarb sich Schraermeyer um den Innovationspreis der Bioregionen 2012, den er auch prompt gewann (siehe Laborjournal 6/2012, Seite 52: „Ideen prämiert“).
Außerdem publizierten Schraermeyer und seine Mitstreiterin Julien endlich ihre Studie an den Affenaugen (Julien & Schraermeyer, Neurobiol Aging 33(10): 2390-7). Um die elektronenmikroskopischen Analysen zu quantifizieren, wurde die von den Lipofuszin-Körnchen vereinnahmte Fläche innerhalb der retinalen Pigmentepithelzellen bestimmt. Die Tübinger Forscher fanden heraus, dass die Remofuscin-Behandlung der Affen diese Fläche um das 20-fache im Vergleich zu unbehandelten Affen verkleinerte.
Als nächstes Forschungsziel steht die Aufklärung des zugrunde liegenden Mechanismus an. „Ich möchte gern verstehen, wie Remofuscin funktioniert und das Lipofuszin aus den Zellen entfernt“, so Schraermeyer. Als Wissenschaftler würde er gern seine Hypothesen zu diesem Mechanismus ausplaudern. Als Unternehmer hält er es aber für klüger, diese für sich zu behalten, auch wenn es ihm sichtbar schwer fällt.
„Wir bewegen uns hier in Bereichen, in denen wir keinen Patentschutz besitzen“, erklärt er. Ein Tiermodell für die weitere Forschung steht bereits in den Startlöchern. „Wir brauchen jetzt dringend Geld, um uns Remofuscin für neue Experimente herstellen zu lassen.“
Zwei denkbare Alternativen
Laut Schraermeyer gibt es künftig zwei Möglichkeiten, um voran zu kommen. Ohne die klinischen Daten zur Toxizität von Remofuscin, die damals von Nycomed erhoben worden sind, müsste die komplette (und teure) klinische Prüfung durchlaufen werden – beginnend mit einer Phase-I-Studie.
„Ein anderer Weg ist, die Gespräche weiter zu führen. Die Karten sind jetzt neu gemischt worden“. Schraermeyer spielt auf den Nycomed-Verkauf an den japanischen Pharma-Riesen Takeda im letzten Jahr an. „Die Gespräche mit Takeda sind in Vorbereitung; ein positiver Ausgang wäre wünschenswert.“ Ob die Japaner Interesse an der Entwicklung eines AMD-Medikaments haben, ist jedoch ungewiss.
Dass Schraermeyer mit Leib und Seele Wissenschaftler ist, wird spätestens zu dem Zeitpunkt klar, als eine Assistentin den Raum betritt und spannende Ergebnisse ihrer Experimente ankündigt.
Dem Chef fällt es plötzlich erkennbar schwer, das Interview weiterzuführen; unruhig beginnt Schraermeyer auf seinem Stuhl umherzurutschen und man muss froh sein, dass er nicht schnurstracks aus dem Büro ins Labor eilt. Der Laborjournal-Reporter wertet es als persönliche Auszeichnung, dass Schraermeyer dann doch bis zum Gesprächsende im Raum blieb.
Kai Krämer
(Nachtrag: Im Februar 2018 erhielt Katairo zusammen mit fünf weiteren europäischen Partnern 6 Millionen Euro aus dem EU-Programm Horizon 2020, um mit Remofuscin eine klinische Wirksamkeitsstudie zur Behandlung der Stargardt-Krankheit – einer genetisch bedingten Form der Makuladegeneration – durchzuführen.)
