Im Ranking zur Humangenetik haben wir Ihnen Forscher vorgestellt, die vor allem Sequenzdaten sammeln und Genome kartieren. Natürlich sollten diese Archive aus Massendaten kein Selbstzweck sein. Stefan Pfister, Platz 6 in der Liste der meistzitierten Humangenetiker, erforscht kindliche Hirntumore. In Heidelberg leitet er die Abteilung für Pädiatrische Neuroonkologie am DKFZ und ist Direktor für Präklinische Forschung am Hopp-Kindertumorzentrum. Der Kinderarzt verrät uns, wie seine jungen Patienten von humangenetischen Forschungsdaten profitieren.
Laborjournal: Lernen Sie bei Ihrer humangenetischen Forschung an kindlichen Hirntumoren eher etwas über das Krankheitsgeschehen oder über die Genomik gesunder Zellen?
Stefan Pfister: Ich denke, wir lernen eher etwas über die Krankheit. Die Vorgänge in gesunden Zellen dienen uns dabei als Kontrolle. Diese Kontrolle ist eminent wichtig, aber sie steht uns in vielen Fällen gar nicht zur Verfügung. Ich nenne Ihnen mal ein Beispiel: Wenn wir jetzt über einhundert verschiedene Hirntumorarten sprechen, dann wissen wir von den allermeisten nicht, aus welcher normalen Zellpopulation die hervorgehen. Um aber die Biologie dieser Tumore zu verstehen, müssen wir irgendwann natürlich auch mal verstehen, wie und wo sie entstehen.
Wenn wir genetische Veränderungen im Tumor anschauen, brauchen wir ebenfalls einen Vergleich. Man kann versuchen, durch den Abgleich mit öffentlichen Datenbanken Mutationen im Tumor zu finden. Nun hat aber jeder von uns ein paar tausend Unterschiede innerhalb der kodierenden Gene, und deshalb gibt es keine perfekte Datenbank. Deswegen ist uns eine Referenz vom Patienten extrem wichtig. Wir nehmen also gesunde Zellen vom selben Patienten als Kontrolle, und nicht bloß Vergleichssequenzen aus einer Population.
Damit kommen Sie dann somatischen Mutationen auf die Schliche. Aber falls der Patient eine bestimmte Veranlagung zu Krebs über die Keimbahn geerbt hat, dann wäre die Veränderung ja in all seinen Zellen genetisch fixiert.
Pfister: Genau, und das ist eine Sache, die uns auch zunehmend interessiert. Gerade bei den Tumoren im Kindesalter gehen wir heute davon aus, dass mindestens zehn Prozent dieser Tumore eine erbliche Komponente haben. Vor kurzem haben wir dafür zusammen mit Christian Kratz von der Medizinischen Hochschule Hannover ein Register für Krebs-Prädispositionen ins Leben gerufen. Dort stellen wir Informationen für Patienten und Ärzte über all diese erblichen Krebserkrankungen zur Verfügung und wollen versuchen, Erkenntnisse hierzu systematisch zu dokumentieren. Wenn in einer Familie mehrere Fälle von Krebserkrankungen vorkommen, möchten wir diesen Zusammenhang gern schnell erkennen. So kann man dann Träger einer Risikovariante, die noch keinen Tumor haben, in Vorsorgeprogramme bringen.
Um welche Gene geht es da typischerweise? Gibt es da Kandidaten, an die man im Zusammenhang mit Krebs erstmal gar nicht denken würde?
Pfister: Ja, das sind dann die, die auch am schwierigsten zu fassen sind. Ich glaube aber, die größte und am besten untersuchte Gruppe sind Gene, die irgendetwas mit DNA-Reparatur zu tun haben. Denn dadurch ist natürlich die Wahrscheinlichkeit viel größer, dass ein weiterer genetischer „Hit“ gesetzt wird, der die Zelle bösartig entarten lässt.
Welche Gene untersuchen Sie da konkret?
Pfister: In diesen Tagen erscheint eine Studie von uns in The Lancet Oncology. Da haben wir Gene zur Krebs-Disposition systematisch in einer Kohorte von eintausend Patienten untersucht. Es geht um Medulloblastome, einer häufigen Art von Hirntumoren bei Kindern. In bestimmten Subgruppen von Medulloblastomen gibt es eine starke Anreicherung solcher erblichen Merkmale. Es geht um Reparatur-Gene wie TP53, PALB2 oder BRCA2, aber auch Gene aus dem Sonic Hedgehog-Pathway wie SUFU und PTCH1, oder APC aus dem Wnt-Pathway. Wnt und Sonic Hedgehog sind beides embryonale Signalwege, und Keimbahn-Mutationen in diesen Genen erklären einen erheblichen Anteil erblich bedingter Medulloblastom-Erkrankungen. In dem Paper wollten wir zeigen, bei welchen Subgruppen der Erkrankung man welche Keimbahn-genetischen Tests machen sollte, um eine erbliche Prädisposition aufzuspüren.
Warum ist solch ein Test sinnvoll?
Pfister: Weil man natürlich gerade bei Reparaturdefekten bestimmte Arten von Therapien möglichst vermeiden sollte. Zum Beispiel kranio-spinale Bestrahlung oder hochdosierte DNA-schädigende Chemotherapeutika. Denn wir möchten bei einem Patienten mit schweren DNA-Reparatur-Defekten ja nicht durch die Heilung des einen Tumors die Entstehung eines zweiten Tumors auslösen. In solchen Fällen sollten wir dann zu Chemotherapeutika greifen, die nicht über DNA-Strangbrüche wirken. Oder wir begrenzen die Bestrahlung lokal auf eine kleine Region.
Auch als Saxophonist im Auftrag der Wissenschaft unterwegs
Wie stark beeinflussen diese erblich bedingten Gen-Varianten denn das Krebsrisiko? Kann man wirklich sagen, dass jemand mit einem Risiko-Allel wahrscheinlich erkranken wird? Oder ist das Risiko nur insofern erhöht, als dass in der Normalbevölkerung vielleicht einer unter 10.000 und in der Gruppe mit dem Risiko-Allel zwei unter 10.000 erkranken? Plakativ könnte man in solch einem Fall zwar von einer Verdoppelung des Krebsrisikos sprechen, das absolute Risiko für einen Träger der Gen-Variante wäre dann aber kaum alltagsrelevant, so dass die Gen-Sequenz wenig Prognosekraft für den Einzelnen hätte.
Pfister: Genau das ist in den allermeisten Fällen tatsächlich der Fall. Solche Zahlen kommen ja aus genetischen Assoziationsstudien, für die man sehr große Kohorten braucht, um überhaupt Zusammenhänge nachweisen zu können. In der aktuellen Publikation aus The Lancet Oncology haben wir uns aber Veränderungen in der Keimbahn angeschaut, die hochpenetrant sind – mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für den Träger, irgendwann in seinem Leben an einem Tumor zu erkranken. Das ist etwas anderes als ein 1,7-fach erhöhtes Risiko, was man vielleicht in einer Assoziationsstudie zu hunderten von Genloci als Ergebnis ermittelt. In unserer aktuellen Arbeit sind es tatsächlich Gen-Veränderungen, die in der Population sehr selten sind. Wenn die vorhanden sind, dann haben sie auch einen starken Effekt. Habe ich jetzt also eine Familie, in der schon Personen mit einer Erbanlage erkrankt sind, dann ist es sicher sinnvoll, die anderen Träger der Gen-Variante aus dieser Familie in ein Vorsorgeprogramm zu nehmen.
In der Humangenetik gibt es ja unzählige Paper zu genetischen „Landkarten“, an denen Sie auch gelegentlich mitschreiben. So zum Beispiel dieses Jahr in einer in Nature erschienenen Arbeit über genomische Veränderungen in kindlichen Tumoren. Sie und Ihre Kollegen haben darin Varianten von insgesamt 149 verschiedenen Genen aus fast eintausend größtenteils kindlichen Tumoren untersucht. Was lernt man aus solch einer Großinventur?
Pfister: Ein stückweit betreiben wir mit solchen Studien natürlich Grundlagenforschung, weil da viele Gene und Mutationen zusammengestellt sind, die man bisher nicht kannte. Aber vieles, was wir dort zusammenfassen, ist auch direkt klinisch relevant. Ein Aspekt sind auch hier diese hochpenetranten Keimbahnveränderungen. Ein weiterer wichtiger Schwerpunkt der Publikation sind somatische Veränderungen im Tumor, die als potentielles Target von neuen zielgerichteten Medikamenten oder für immun-therapeutische Ansätze dienen könnten – beispielsweise bei Tumoren mit einer sehr hohen Mutationslast. Sie müssen wissen, dass von den fast tausend neuen Onkologie-Medikamenten auf dem Markt bislang nur sehr wenige bei pädiatrischen Tumoren getestet worden sind.
Gerade wenn ein Patient einen Rückfall erleidet und es keine etablierte Therapie-Möglichkeit mehr gibt, würde man normalerweise auf eine palliative Standard-Therapie zurückgreifen. Wir können aber stattdessen versuchen, diese genetischen Landkarten für den einzelnen Patienten nutzbar zu machen, um ein bestimmtes potentielles Target für eine zielgerichtete Therapie zu finden. Bestenfalls im Rahmen einer klinischen Studie, im zweitbesten Sinne als Einzelheilversuch. Hierzu läuft eine diagnostische Studie namens INFORM als Angebot für alle Kinder in Deutschland mit einem Tumor-Rückfall. Wir führen dann hier am DKFZ eine Sequenzierung durch, werten die Daten bioinformatisch aus und besprechen die Ergebnisse dann mit Fachkollegen. So ermitteln wir die besten Targets für eine Therapie.
Das klingt extrem aufwändig und nicht nach einer Kassenleistung.
Pfister: Zum Glück sehen wir aber, dass die Krankenkassen in den letzten Jahren zunehmend Kosten für Einzelheilversuche übernehmen, wenn es keine entsprechende klinische Studie gibt. Wir können ja gut begründen, warum solch ein teures Medikament oder eine Kombination teurer Wirkstoffe in Erwägung gezogen wird. Die eigentliche molekulare Diagnostik ist momentan aber noch komplett drittmittelfinanziert und absolut keine Kassenleistung. Auch das wird sich hoffentlich in den nächsten Jahren ändern.
Die Fragen stellte Mario Rembold