Im Darm sind nicht alle Zellen gleich. Verschiedene Regionen haben unterschiedliche Spezialaufgaben. Vor allem gibt es im Verdauungstrakt einen fundamentalen Unterschied zwischen innen und außen: Innen, im "Lumen", befinden sich Zucker, Peptide und andere Nährstoffe, die über Transporter in den Organismus weitergeleitet werden müssen. Darmzellen präsentieren daher zum Lumen hin auch andere Oberflächen, andere Rezeptoren und andere Transporter als zur gegenüberliegenden Seite, an der die Zellen z.B. Hormone ins Blut abgeben.
Gesucht: ein in vitro Modell für den Darm
Diesen koordinierten Prozess aus Nährstofftransport, Signalketten und Hormonausschüttung würden Forscher gerne bis in die molekularen Details verstehen. Im lebenden Organ ist das Beobachten und Experimentieren mit dem Darm aber schwierig, und einfache Zellkulturen sind nun mal kein adäquater Ersatz.
Ein Team aus Ernährungsphysiologen um Tamara Zietek an der TU München hat nun ein in-vitro-Modell auf Herz und Nieren ... äh, nein, auf ihre Darmähnlichkeit hin geprüft. Die Münchner züchten aus kleinen Darm-Schnippseln von Mäusen sogenannte Organoide. Diese Darm-ähnlichen Strukturen enstehen aus Stammzellen, wenn die Forscher einen genau abgestimmten Cocktail von Wachstumsfaktoren zugeben. Die Gebilde sind allerdings winzig, nur etwa einen Viertelmillimeter groß. Und sie kommen kugelförmig daher, statt sich in lange Schlingen zu legen wie das Vorbild im lebenden Tier. Aber: Wie ein echter Verdauungstrakt haben die Organoide ein "Lumen", einen hohlen Innenraum also, und die Zellen zeigen die typische Differenzierung ihrer apikalen (zum Lumen gerichteten) und basalen Seiten.
Proof of Principle
Das Prinzip der Organoid-Herstellung ist nicht völlig neu, denn schon 2009 hatten niederländische Forscher um Tashiro Sato gezeigt, wie man eine Art in-vitro-Därmchen basteln kann (doi:10.1038/nature07935). Aber die Münchner haben sich nun genau angeschaut, wie ähnlich solche Zellkugeln dem Vorbild im lebenden Tier sind. In ihrem proof-of-principle-Paper in Scientific Reports (doi: 10.1038/srep16831) demonstrieren die Ernährungsphysiologen um Zietek, was man mit den Organoiden so alles anstellen kann (siehe auch diese Pressemitteilung).
Die kugelförmigen, hohlen Gebilde und ein echter Mausdarm funktionieren nämlich erstaunlich ähnlich, finden die Münchner. Transporter für Glukose, Fruktose oder Peptide sind nicht nur an der richtigen Seite eingebaut, sie funktionieren offenbar auch. Und wirft man dem Organoid Glukose, Fruktose oder Peptide zum Fraß vor, so sekretiert das Mini-Därmchen Inkretine, also Darmhormone, die im Organismus zum Beispiel Blutzucker und Fettstoffwechsel steuern.
Weniger Tierversuche
Mit der Nähstoffaufnahme einhergehende intrazelluläre Signalprozesse kann man in den Organoiden live beobachten. Beispielsweise konnten die Forscher per Fluoreszenz-Imaging verfolgen, wie sich ein intrazelluläres Calcium-Signal aufbaut, sobald die Organoide mit ATP oder Glucose stimuliert werden. Das alles ist nützlich für molekulare, funktionelle Studien. Und man kann das Spiel auch noch weiter variieren – z.B. indem man Organoide aus Darmzellen von Knockout-Mäusen züchtet, denen bestimmte Nährstofftransporter fehlen.
Die TU-Forscher können die Organoide zudem im Labor über mehrere Monate vermehren. Das dürfte Tierschützer freuen. Die Autoren erklären im Paper: "Auch wenn Organoid-Kulturen nicht in jedem Fall Tierstudien ersetzen können, so hat dieses neuartige Modellsystem doch das Potential, die Zahl der in-vivo-Studien zu reduzieren. Denn es kommt näher an die Physiologie heran als jedes andere in-vitro-Modell zuvor."
Hans Zauner
Foto: Darm-Organoid (c) TUM / Zietek