Matuschewskis Arbeitsgruppe erforscht die Erreger der Malaria. Im Mausmodell nutzt das Team eine für den Menschen ungefährliche Plasmodium-Art. Die Forscher halten aber auch Stechmücken in S3-Laboren, die mit dem humanpathogenen Plasmodium falciparum infiziert sind. Von Kai Matuschewski wollten wir wissen, warum ihn die Parasitologie so fasziniert und was er über Plasmodium schon alles herausgefunden hat.
Laborjournal: Laut unserer Publikationsanalyse werden die Artikel der Parasitologen nur halb so oft zitiert, wie die der Herz- und Gefäßforscher. Ist die Parasitenforschung also weniger wichtig?
Kai Matuschewski: Die Parasitenforschung ist natürlich sehr wichtig, das ist ja auch in dem Laborjournal-Artikel angeklungen. Immerhin geht es häufig um armutsbedingte Krankheiten und wirkliche medizinische Herausforderungen, die einfach in diesem Jahrhundert noch gelöst werden müssen. Solche Vergleiche zeigen ja erstmal nur, wie groß so ein Feld überhaupt aufgestellt ist. Eine Schlussfolgerung, die man ziehen kann: dass natürlich in unserer westlichen Gesellschaft Themen wie Herz-Kreislauferkrankungen oder Alters- und Krebsforschung berechtigterweise einen viel höheren Stellenwert haben. Parasitenforschung findet eben häufiger in den Tropen statt und ist daher im deutschsprachigen Raum weniger vertreten. Das bedeutet aber auf gar keinen Fall, dass sie deswegen unwichtiger ist.
Oder sind parasitäre Erkrankungen für die Forschung weniger interessant, weil keine lukrativen klinischen Anwendungen zu erwarten sind? Sie erwähnen ja, dass diese Krankheiten mit Armut assoziiert sind.
Matuschewski: Das ist sicherlich so, denn die Patienten sind ja meist nicht zahlungskräftig. Da hat sich aber in den letzten zehn Jahren viel getan durch neue Finanzierungskonzepte. Es wurden Partnerschaften zwischen Universitäten und der Pharmaindustrie aufgebaut. Viele der präklinischen Studien werden mittlerweile in den akademischen Institutionen durchgeführt und dann später von der Pharmaindustrie aufgegriffen. Dann gibt es auch Querfinanzierungen, zum Beispiel über die Weltbank oder die Bill & Melinda Gates Foundation.
Wie ist das in Ihrem Berufsalltag? Macht es Spaß, Parasitologe zu sein und vielleicht etwas weniger Publikationsdruck zu haben, als die Wissenschaftler einiger anderer Sparten? Oder ist die Forschungssituation auch auf diesem Feld angespannt?
Matuschewski: Natürlich konkurriert man letztendlich auch mit Wissenschaftlern, die in der Krebsforschung oder an Alzheimer arbeiten, und da ist unser Feld nicht ganz so attraktiv für die pharmazeutische Industrie. Ich glaube aber, dass ich für alle Kollegen aus meinem Gebiet spreche, wenn ich sage, dass wir großen Spaß an der Forschung haben. Das ist ja eine prinzipielle Frage, die man sich stellen muss: Womit kann ich mich 40 Jahre lang so beschäftigen, dass ich jeden Morgen Lust hab, ins Labor zu gehen? Und das ist in der Parasitologie einfach wunderbar, weil man mit sehr komplexen Systemen arbeitet.
Was aber nicht jedermanns Sache ist!
Matuschewski: Stimmt. Das ist sicher auch ein Grund, warum auf dem Gebiet relativ wenig geforscht wird. Weil es viele Kollegen abschreckt. Nehmen wir Plasmodium: Das ist ein komplexer eukaryontischer Erreger, den man eben nur sehr schwer zellbiologisch und molekular verstehen kann. Da muss man mit vielen Leuten quer durch die Disziplinen zusammenarbeiten. Kollegen vor Ort in den Malariagebieten, Vektorbiologen, bis hin zu Anthropologen und Soziologen. Dadurch hat man letztendlich eine Perspektive, die vielen Kollegen in der Entwicklungs- oder Zellbiologie fehlt.
Sie erforschen ja ebendiese Malaria-Erreger. Wie kam es, dass Sie sich für Plasmodien interessieren?
Matuschewski: Ich habe in Tübingen Biochemie studiert; dort gibt es eine sehr schöne klassische parasitologische Schule. Zu dem Zeitpunkt waren aber die molekularen Werkzeuge noch nicht so weit entwickelt. Deswegen habe ich damals mit Hefegenetik begonnen, um eben die funktionelle Analyse in einem eukaryontischen Einzeller kennen zu lernen. Als dann die Manipulationen von komplexeren Einzellern wie Plasmodium gerade etabliert wurden, habe ich die Möglichkeit gesehen, auf einen parasitären Eukaryonten umzusteigen, der genetisch auch zugänglich ist. Damit habe ich mein eigentliches Interesse an der Parasitologie und meine Leidenschaft, in Afrika unterwegs zu sein, ideal verbinden können.
Bei Krankheitserregern denkt man ja meist an Bakterien und Viren. Was macht Plasmodien so besonders?
Matuschewski: Als eukaryontische Einzeller sind sie unseren Körperzellen viel ähnlicher als Bakterien oder Viren; dadurch können sie das Immunsystem ganz anders austricksen. Wenn man einmal eine virale oder bakterielle Infektion durchgemacht hat, besteht in der Regel ein guter Immunschutz. Bakterien und Viren setzen daher meist auf eine schnelle Replikation. Bei eukaryontischen Erregern ist genau das Gegenteil der Fall. Die sind oft darauf ausgerichtet, Langzeitinfektionen über mehrere Jahre hervorzurufen. Und ein Immunschutz gegen parasitäre Krankheiten entwickelt sich, wenn überhaupt, nur sehr langsam.
Eindrucksvoll ist ja, dass viele Parasiten nicht auf ein einziges Gewebe spezialisiert sind, sondern komplizierte Lebenszyklen haben und zwischendrin den Wirt wechseln.
Matuschewski: Genau, das ist wirklich faszinierend, wenn man sich als Grundlagenforscher damit befasst. Plasmodium durchläuft im Laufe von etwa sechs Wochen ein so komplexes genetisches und entwicklungsbiologisches Programm, wie wahrscheinlich kaum ein anderer Einzeller. Er befällt Erythrozyten – kein Bakterium oder Virus schafft es dort rein. Im Moskito bildet er wieder andere Stadien aus, sitzt also plötzlich in einem Invertebraten. Dort kann er aktiv in die Speicheldrüsen eindringen und sieht dann morphologisch ganz anders aus. Nach einer Übertragung auf den Menschen befällt er zunächst Leberzellen und von dort aus die Erythrozyten. Wir sehen also ein ganz ausgefeiltes Entwicklungsprogramm, das einer einzelnen Zelle erlaubt, in zwei fundamental unterschiedlichen Wirten zu überleben und dabei auch noch verschiedene Organe zu befallen. Das zu verstehen, ist – ganz unabhängig von der Bedeutung für die Krankheit – biologisch natürlich unheimlich faszinierend.
Ist Malaria heilbar?
Matuschewski: Man kann natürlich vor Ort in den betroffenen Gebieten nach jeder Infektion die Malaria in den Griff bekommen. Das wird ja auch gemacht mit den Artemisinin-Kombinationspräparaten. Leider entwickeln sich da gerade Resistenzen, so dass ganz dringend ein neues Medikament gebraucht wird.
Sie versuchen mit Ihrer Arbeitsgruppe, die molekularen Mechanismen rund um Malaria besser zu verstehen. Auf lange Sicht könnte das bei der Entwicklung neuer Medikamente helfen. Dabei haben Sie sich unter anderem das Zytoskelett der Plasmodien angeschaut und Prozesse zum Auf- und Abbau von Aktin unter die Lupe genommen (Mol Microbiol 96:84-94).
Matuschewski: Damit beschäftigen wir uns jetzt schon eine ganze Zeit lang und haben auch mit Freddy Frischknecht zusammengearbeitet. Warum uns das so interessiert: Sofort nach der Infektion, beim ersten Kontakt zwischen Mensch und dem Parasiten, bewegt sich der Parasit aktiv in die Leber. Wir glauben, dass darin eine Möglichkeit bestehen könnte, die Malaria sehr frühzeitig zu stoppen. Wir hoffen, dass wir durch ein besseres molekulares Verständnis auch neue Zielmoleküle finden, die wir dann in der Medikamentenentwicklung treffen können. Wir denken da an typische Inhibitoren, die sich spezifisch gegen das Plasmodium-Aktin richten.
Es gibt auch ein Mausmodell für Malaria, mit dem Sie arbeiten (Hum Vaccin Immunother 9: 450-6). Was hat es damit auf sich?
Matuschewski: Ja, das ist unser eigentlicher Forschungsschwerpunkt. Wir schauen uns die molekularen und zellulären Mechanismen der Leberstadienentwicklung an. Was ist das Entwicklungsprogramm des Sporozoiten, wenn er in die Leber eingedrungen ist? Und zwar bevor er dann ein paar Tage später als Merozoit rauskommt und die Erythrozyten befällt.
Warum ist denn ausgerechnet die Leberphase so interessant? Problematisch ist der Erreger doch vor allem dann, wenn er in den Erythrozyten sitzt!
Matuschewski: Was wir im Mausmodell sehen: Wenn wir Parasiten genetisch manipulieren, dass sie in der Leberphase stehenbleiben, dann können die Mäuse einen sehr guten Immunschutz aufbauen. Das schafft Perspektiven für die Impfstoffentwicklung.
Sie meinen, man könnte dann irgendwann modifizierte Plasmodien herstellen, die harmlos sind und sich eine zeitlang in der Leber einnisten. Mit denen würde man Menschen dann vorbeugend behandeln und quasi impfen?
Matuschewski: Das ist genau die Idee. Natürlich ist das noch weit von der klinischen Anwendung entfernt. Wir glauben aber, dass wir bei so komplexen Parasiten mit dem gesamten Erreger arbeiten müssen. Die Idee, dass wir ein Haupt-Antigen haben und dagegen einen Immunschutz aufbauen können, klappt bei Parasiten in der Regel nicht - das hat sich in den letzten 20 Jahren gezeigt. Eben weil sie so ein kompliziertes Programm haben, wollen wir attenuierte Erreger nehmen und damit eine Situation schaffen, in der sozusagen „für jeden etwas dabei ist“. Der eine Infizierte würde vielleicht ein Plasmodium-Protein wie TRAP als Antigen erkennen, der nächste bildet Antikörper gegen MSP1. So kann jeder Geimpfte quasi individuell wählen, wogegen er einen guten Immunschutz aufbauen kann.
Es gibt weitere Parasiten, die mit den Malaria-Erregern verwandt sind und andere Arten befallen. Zum Beispiel solche, die in Fledermäusen vorkommen (PNAS 110: 17415-9). Auch die haben Sie sich angeschaut.
Matuschewski: Genau, es gibt nahe Verwandte von Plasmodium, zum Beispiel bei einheimischen Vögeln. Die Limikolen an der Nord- und Ostsee sind in der Regel von Plasmodium-Arten infiziert. Oder Eidechsen in Brasilien und Zentralamerika. Evolutionär ist das eben ein sehr erfolgreiches Parasitenphylum, und wir möchten verstehen, warum diese Parasiten beim Menschen gelandet sind.
Ist das reine Grundlagenforschung, oder helfen solche Erkenntnisse letztlich auch beim Kampf gegen Malaria?
Matuschewski: Bei unseren Studien an Fledermäusen wollen wir verstehen, warum diese Tiere offensichtlich sehr gut mit dem Parasiten klarkommen. Da hoffen wir natürlich, dass wir längerfristig auch vom Immunsystem der Fledermäuse lernen können. Wir finden in Afrika auch Verwandte der Erreger, die nicht pathogen sind. Einfach, weil sie die Blutphase auslassen. Die brauchen also gar nicht die Replikation in den Erythrozyten, sondern für eine erfolgreiche Vermehrung gehen die direkt von der Leber in den Vektor.
Mit ‚Vektor’ ist die Spezies gemeint, die den Erreger überträgt – bei Malaria also die Anopheles-Mücken.
Matuschewski: Ja. Und wenn wir verstehen können, wie sich der Parasit dazu bringen lässt, die krankheitserregende Blutphase auszulassen, dann hätten wir auch sehr viel für den Umgang mit Malaria gewonnen.
Hier in Mitteleuropa spielt Malaria ja kaum noch eine Rolle und ist höchstens für Urlauber ein Thema. Aber in vielen Regionen Afrikas müssen die Menschen permanent mit dieser Krankheit leben. Was bedeutet das für deren Alltag?
Matuschewski: Von Malaria sind vor allem die Kinder betroffen. Als Kind macht man bis zur Pubertät rund 20 klinische Malaria-Episoden durch, die teilweise auch tödlich verlaufen. Die Schätzungen der WHO liegen pro Jahr bei einer halben Millionen Todesopfern in Afrika, die jünger als fünf Jahre sind. Die Zahlen, die von Klinikern genannt werden, liegen etwa doppelt so hoch.
Warum sind denn meist Kinder betroffen?
Matuschewski: Die Erwachsenen hatten lange genug Zeit, die verschiedenen Tricks des Parasiten kennenzulernen, wenn sie dort großgeworden sind. Die werden zwar noch gestochen und infiziert, haben aber keine Symptome mehr; allenfalls mal Kopfschmerzen. Dieser Immunschutz, den sich die Erwachsenen über all die Jahre mühsam erarbeitet haben, kann aber innerhalb weniger Jahre wieder komplett verloren gehen; zum Beispiel wenn sie das Land verlassen. Die meisten akuten Malariafälle aus der Reisemedizin kommen daher mittlerweile von Leuten, die ursprünglich aus den Malariagebieten stammen und zum Besuch der Verwandtschaft dorthin zurückkehren.
Das bedeutet, dass das menschliche Immunsystem sich prinzipiell mit Plasmodium arrangieren kann, solange der Kontakt mit dem Erreger erhalten bleibt. Das klingt ja nach einer Koevolution.
Matuschewski: Wir kennen tatsächlich kein anderes Pathogen, das so einen starken Selektionsdruck auf das menschliche Genom ausgeübt hat. Die Sichelzellenanämie ist ja das prägnanteste Beispiel. Es gibt aber noch mindestens zehn weitere balancierte Polymorphismen. Das bedeutet, dass Plasmodium eben wirklich prägend war für die Menschheitsentwicklung. Und damit müssen wir uns heute noch rumschlagen.
Interview: Mario Rembold
Foto: (c) Kai Matuschewski