Die Natur konserviert besonders effektive Mechanismen. Auch jene der angeborenen Immunität, die im Pflanzen- und Tierreich erstaunlich ähnlich sind. Pflanzen und Tiere erkennen über sogenannte Toll- (und Toll-ähnliche) Rezeptoren Moleküle von angreifenden Mikroorganismen (Elicitoren) und aktivieren dadurch ihre angeborene Immunabwehr. Diesem Arsenal an quasi universellen Erkennungsmolekülen haben Berliner Forscher nun ein weiteres hinzugefügt: den Aryl-Hydrogencarbon-Rezeptor, kurz AhR genannt.
AhR ist ein alter Bekannter – und keiner hätte wohl vermutet, dass er in der angeborenen Immunabwehr eine Rolle spielen könnte. Bisher kannte man ihn als Rezeptor und Transkriptionsfaktor, der nach Bindung eines Liganden vom Zytosol in den Zellkern wandert und dort die Genexpression verändert. Generell hat AhR eine Vorliebe für polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe. Der berüchtigtste Ligand ist bis heute 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, das Seveso-Dioxin TCDD.
Wie um alles in der Welt kamen also Wissenschaftler, die man eigentlich als Tuberkulose-Experten kennt, auf die Idee, AhR könne eine Rolle in der Immunabwehr spielen? „Es gibt ihn (den AhR, Anm. d. Red.) bei unterschiedlichsten Organismen von Fadenwürmern über Insekten bis hin zum Menschen. Wenn so viele Lebewesen ihn besitzen, dann sicher nicht nur, um Umweltgifte zu erkennen, sondern auch, um sich gegen Infektionen zu verteidigen“, erklärt Pedro Moura-Alves vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin, Erstautor des Nature-Artikels, in dem die neu entdeckte Rolle des Moleküls beschrieben ist.
Als Infektionsforscher begaben sich die Wissenschaftler des MPI und des Leibniz Instituts für Molekulare Pharmakologie auf die Suche nach potenziellen bakteriellen Bindungspartnern; also nach Molekülen, die ähnlich gebaut sind wie die schon bekannten Partner von AhR. Viele in silico Studien später postulierten sie aussichtsreiche Kandidaten: Zum einen sogenannte Phenazine des beim Menschen opportunistischen Bodenbakteriums Pseudomonas aeruginosa, zum anderen das Naphthochinon Phthiocol, das der Tuberkuloseerreger produziert.
Phenazine sind in der Mikrobenwelt weit verbreitet. Viele Bakterien produzieren sogar mehrere Phenazine, die in verschiedenen Farben – rot, gelb, grün, blau – vorkommen. Es sind janusgesichtige Gesellen: einerseits helfen sie Bakterien, ihre Wirte zu befallen; sie sind so gesehen also Virulenzfaktoren. Andererseits aber schützen sie pflanzliche Wirte vor Pilzbefall, indem sie eine systemische Resistenzreaktion auslösen. Phenazine sind also auch nützliche Elicitoren, die man sogar als Biowaffen gegen Pilzbefall in der Landwirtschaft einsetzen könnte.
Diese und ähnliche Moleküle also sollten nun auch die tierische Immunabwehr anregen? Eine gewagte, aber interessante Hypothese, die die Forscher schlüssig untermauern konnten – beispielsweise mit trickreichen Bindungsstudien, aber auch mit einem Tiermodell. Mäuse ohne diese Rezeptoren sind anfälliger für Atemwegsinfektionen mit dem Erreger P. aeruginosa. Indes wehrten gesunde Mäuse solche Erreger effektiv ab, die mehr Phenazine als gewöhnlich produzieren. Bei der AhR-gesteuerten Immunantwort wird die Transkription von Genen verändert. Beteiligt sind Gene, die zur Entgiftung beitragen, sowie solche, die die Produktion von Cytokinen und Chemokinen kontrollieren. Dabei spielen offenbar Makrophagen und Neutrophile Granulozyten eine kritische Rolle.
AhR erkennen neben Dioxinen und bakteriellen Pigmenten eine Vielzahl weiterer Moleküle, gefährliche Chemikalien ebenso wie Tryptophan-Metabolite. Halten Sie noch weitere überraschende Funktionen bereit? Jedenfalls findet man im menschlichen Darm „gute“ Mikroorganismen, die AhR-Liganden produzieren. Zu welchem Zweck? Die AhR-Forschung ist noch nicht beendet.
Karin Hollricher
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