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Humangenetik mit Herz

Jeanette Erdmann von der Universität Lübeck ist glücklich. Darüber, dass die Universitätsmedizin in der Hansestadt nicht geschlossen wurde und dass sie inzwischen ein eigenes Institut hat. Jüngster Anlass zur Freude: sie entdeckte sich und einige andere Universitätskollegen im aktuellen Laborjournal-Ranking. „Für mich war es das erste Mal, wunderbar“, sagt sie.
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(28. Dezember 2013) Die Expertin in Sachen komplexer Genetik und Chefin des Instituts für Experimentelle und Integrative Genomik rangiert unter den Top 15 im Forscher-Ranking "Humangenetik" (siehe S. 35 im aktuellen Heft), und zwar ohne ihre jüngste Nature-Publikation "Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of myocardial infarction". Die wurde zwar über den grünen Klee gelobt, ging unzählige Male durch Presse & TV, aber sie kam erst vor wenigen Wochen heraus und konnte nicht in das Ranking eingehen, das Zitationsdaten aus den Jahren 2008 bis 2010 berücksichtigt. Woraus man schließen kann, dass Jeanette Erdmann schon eine ganze Weile erfolgreich forscht.

Der Weg der Biologin begann am Rhein, in Köln, und führte über Bonn und Regensburg schließlich an die Ostsee. In der Ex-Bundeshauptstadt befasste sie sich mit der Genetik psychischer Erkrankungen. Deren Genetik ist komplex – und dieses Puzzlespiel faszinierte sie. Als Heribert Schunkert, heute am Herzzentrum in München, ihr dann vorschlug, sich mit komplexer Genetik von Herzerkrankungen zu beschäftigen, nahm Erdmann das Angebot gerne an.

Ein kompliziertes Puzzle

Die nächsten Jahre verbrachte sie mit genetischen Assoziationsstudien. Das Resultat sind zahlreiche Loci, die mit einem erhöhten Herzinfarktrisiko in Verbindung gebracht werden konnten. „Wir hatten hohe Erwartungen an die Vorhersagbarkeit“, sagt Erdmann. Aber die genetischen Zusammenhänge sind kompliziert, die Risikodaten nicht einfach zu interpretieren. „Die bisher publizierten Studien zum prädiktiven Wert dieser häufigen Varianten sind noch nicht wirklich schlüssig und deshalb bislang hinter unseren Erwartungen zurück geblieben. Die wenigen positiven Studien zeigen zudem bislang nur einen relativ geringen Vorhersage- Wert. Das heißt, der zusätzliche Gewinn einer Genotypisierung für die individuelle Risikoabschätzung ist eher klein. Abschließend lässt sich das aber erst in großen prospektiven Studien beantworten, die Daten liegen bislang leider noch nicht vor.“

Dagegen sind die Daten ihrer eingangs erwähnten Nature-Publikation ganz eindeutig. Schon in ihrer Regensburger Zeit hatten Erdmann und Schunkert nach Familien gesucht, in denen Herzinfarkte gehäuft und früh auftreten. Sie fanden eine große Familie mit über 150 Personen im Emsland, in der über 30 Familienmitglieder schon früh einen Herzinfarkt erlitten hatten und viele auch daran gestorben waren. Erdmann: „Der genetische Stammbaum dieser Familie ließ eigentlich nur einen Schluss zu: dass es sich um nur eine Genvariante handelte, die sich autosomal dominant vererbt und zu Herzinfarkt führt.“ Zu schön um wahr zu sein. Es war dann auch nicht wahr.

Exomsequenzierung führte zum Ziel

„Vor etwa 10 Jahren begannen wir ganz klassisch mit einer Kopplungsanalyse, haben aber nichts gefunden“, erzählt Erdmann. Das fuchste sie so richtig, zumal die Familie sich extrem kooperativ gezeigt und alle Untersuchungen mitgemacht hatte. Also nahm sie vor einigen Jahren nochmals Geld in die Hand, diesmal für eine Exomsequenzierung. Dabei werden nur die kodierenden Bereiche des Genoms analysiert. Und dieser Ansatz lieferte denn tatsächlich ein positives Resultat. „Wir fanden Mutationen, aber in zwei Genen. Diese kodieren für Proteine, die direkt miteinander interagieren“, so Erdmann.

„Und zwar handelt es sich dabei um die Gene CCT7 und GUCY1A3. CCCT7 kodiert für ein Chaperon-ähnliches Protein, das der von GUCY1A3 kodierten Guanylyzyklase hilft, sich korrekt zu falten.“ GUCY1A3 ist ein alter Bekannter. Das Protein wird benötigt, um aus GTP den second messenger cGMP herzustellen. Dieses cGMP kann die Aktivierung von Blutplättchen hemmen. Ohne cGMP können die Blutplättchen zu Blutgerinnseln verklumpen, was wiederum zum Herzinfarkt führen kann.

Risikofaktoren in der Signalkette

So weit – so gut. Es kommt aber noch besser. Erstens ist es sehr wahrscheinlich, dass upstream wie downstream weitere Risikofaktoren in der Signalkette dieses Prozesses eine Rolle spielen. Erdmann deutet an, dass sie bereits solche identifiziert hätten. Und zweitens kann der betroffenen Familie tatsächlich geholfen werden: mit Aspirin. „Als vorbeugender Wirkstoff bei jeder Art von Herzinfarkt ist Aspirin ja inzwischen fraglich. Aber dieser Familie wird es tatsächlich helfen, weil es der Verklumpung von Bluttplättchen entgegegenwirkt“, sagt Erdmann.

Und damit wären wir bei der Therapie. Denn was nützt die Identifizierung von Dutzenden Risikofaktoren, wenn man deren Funktion nicht kennt und also keine Vorbeugung anbieten kann? Hier sind die 48-jährige C3-Professorin und ihre 25 Mitarbeiter jetzt eingestiegen, und zwar in Form des EU-Projekts Cvgenes@target. Ziel ist es, basierend auf den genetischen Risikostudien Ziele für die Entwicklung von Medikamenten zu identifizieren, deren Funktion zu verstehen und schließlich Therapeutika zu entwickeln.

Ein visionäres Projekt – mit elf Partnern hat sich Erdmann daran gemacht. Des Weiteren will sie für die Funktionsanalyse eine Zebrafisch-Plattform aufbauen. Erdmann: „Bei allem Erfolg, auf den Lorbeeren werden wir uns nicht ausruhen.“ Wer mehr über die Lübecker Forschergruppe und deren Aktivitäten erfahren will, sollte mal auf deren Blog LabLetters stöbern.

 

Karin Hollricher



Letzte Änderungen: 14.02.2014

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