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„Feuerlöscher“
auf dem Prüfstand

(09.05.2022) Entzündungen beendet das Immunsystem aktiv. Entgegen bisheriger Vermutung scheinen Lipoxine und Resolvine aber nicht verantwortlich zu sein.
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Das Immunsystem verfügt über machtvolle Werkzeuge, um Krankheits­erreger und entartete Körperzellen aus dem Weg zu räumen. Diese Abwehr­reak­tionen können aber auch zerstörerisch sein, wenn sie außer Kontrolle geraten und sich dabei sogar gegen gesundes Gewebe richten. Aus diesem Grund müssen Immun­funktionen streng reguliert werden.

Während man früher beispielsweise davon ausging, dass Entzündungen mit der Zeit von selbst abklingen – einfach weil die beteiligten Immunzellen nach getaner Arbeit absterben oder abwandern –, geht man heute davon aus, dass Entzündungen aktiv beendet werden. Dafür spricht, dass entzündungs­fördernde Immunzellen, die sogenannten M1-Makrophagen, beim Abklingen der Entzündung in entzündungs­hemmende M2-Makrophagen umgewandelt werden. Beide Zellgruppen unterscheiden sich im Spektrum ihrer zellulären Botenstoffe, mit denen sie unterschiedliche Immun­reaktionen regulieren können. Was der Auslöser dieser Veränderung ist, wurde allerdings bis heute noch nicht zweifelsfrei geklärt.

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Spezialisierte Lipide als Hoffnungsträger

Dabei dachte man eigentlich, dass man diese Frage längst gelöst hat. Die Umwandlung von M1- in M2-Makrophagen sollte durch sogenannte Lipoxine und Resolvine erfolgen, eine Reihe spezialisierter Lipide, die aus mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren hergestellt werden und strukturell verwandt mit ihren Gegenspielern sind: den von der Omega-6-Fettsäure Arachidonsäure abgeleiteten entzündungs­fördernden Gewebshormonen. Das Konzept der Lipoxine und Resolvine war vor allem deshalb sehr attraktiv, weil es Hoffnungen weckte, auf Basis dieser Lipide entzündungs­hemmende Wirkstoffe entwickeln zu können. Diese könnten dann zur Behandlung von Allergien und Autoimmun-Erkrankungen eingesetzt werden oder auch um überschießende Immun­reaktionen bei einem Infekt zu dämpfen.

Tatsächlich beweisen, dass Lipoxine und Resolvine die ihnen zugeschriebene Funktion besitzen, ließ sich bis heute jedoch nicht (tatsächlich spaltet sich das Forschungslager zu diesem Thema in zwei Lager, wie aus einem aktuellen Science-Artikel hervorgeht). Um die Sache endgültig zu klären, hat ein interna­tionales Forschungsteam um Dieter Steinhilber von der Goethe-Universität Frankfurt/Main nun eine Vielzahl an Argumenten in einem Review zusammen­getragen, die gegen eine physiolo­gische Funktion der Lipoxine und Resolvine als „Entzündungs­auflöser“ sprechen (Front Pharmacol, 13:838782). „Das Konzept der Lipoxine und Resolvine geht auf frühere Befunde zurück, dass M2-Makrophagen nach entsprechender Stimulierung die 15-Lipoxygenase hochregulieren“, erklärt Steinhilber, der das Institut für Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universität leitet. „Da dieses Enzym für die Biosynthese der Lipoxine und Resolvine notwendig ist, war es eine attraktive Hypothese, dass Letztere zur Entzündungs­auflösung beitragen.“

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Fehlende Beweise

Um nachzuweisen, dass Lipoxine und Resolvine eine biologische Funktion erfüllen, muss jedoch zuerst einmal gezeigt werden, dass sie unter physiolo­gischen Bedingungen überhaupt gebildet werden. Die spezialisierten Lipide entstehen durch aufeinander­folgende Oxidations­schritte aus ungesättigten Fettsäuren wie Arachidonsäure, Eicosapen­taensäure und Docosa­hexaensäure. Entsprechende Synthese-Enzyme wie Arachidonsäure-5-Lipoxygenase (5-LO) und die oben bereits erwähnte 15-Lipoxygenase (15-LO) konnten zwar tatsächlich in entzün­dungs­auflösenden Makrophagen nachgewiesen werden (Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 1865, 158702). Allerdings konnten Makrophagen, bei denen das Gen für die 5-LO ausgeschaltet wurde, dennoch weiterhin Entzündungen auflösen.

Hinzu kommt, dass die Lipoxine und Resolvine von Makrophagen offensichtlich nur in extrem kleinen Mengen gebildet werden. Ihre Synthese ließ sich experimentell nur unter unphysio­logischen Bedingungen verstärken, etwa durch den Einsatz von Stimulanzien wie Ionophoren, die die Durchlässigkeit der Membran für Calcium erhöhen, sowie den Zusatz von großen Mengen an Substrat (Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 1865, 158702 & Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 1867:159093). „Den Insidern war schon länger verdächtig, dass hier ein Biosynthese-Problem besteht“, so Steinhilber. „Allerdings sind nicht so viele Labors auf die Bestimmung der spezialisierten Lipide mittels Flüssigkeits­chromato­graphie mit Massen­spektro­metrie-Kopplung (LC-MS) spezialisiert. Wir waren damals in der glücklichen Lage, auf zwei international ausgewiesene LC-MS-Labore zurückgreifen zu können, um die MS-Daten zu verifizieren, und die erhaltenen Daten waren insgesamt überein­stimmend. Daher waren wir letztendlich sicher, dass die entsprechenden Lipoxine und Resolvine nicht gebildet werden und dass es nicht an der Analytik liegt.“

Neue Kandidaten gesucht

Am Ende ihres Reviews zur Funktion der Lipoxine und Resolvine ziehen Steinhilber und Kollegen eine eindeutige Bilanz: Die Datenlage rechtfertige es momentan nicht, den Lipiden eine Funktion als „Entzündungs­auflöser“ zuzusprechen. Einerseits scheinen menschliche Makrophagen natürlicherweise nur sehr geringe Mengen an Lipoxinen und Resolvinen herstellen zu können – so gering, dass sie mit den üblichen Nachweis­methoden wie LC-MS oder Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) oft nicht analysiert werden können. Auf der anderen Seite konnten bisher auch keine spezifischen funktionellen Rezeptoren für Lipoxine und Resolvine identifiziert, geschweige denn durch einen Knockout in ihrer Funktion bestätigt werden.

Besonders schwer wiegt wohl das Argument, dass man bisher nicht zeigen konnte, dass Lipoxine und Resolvine in der Abklingphase einer Entzündung vermehrt gebildet werden oder dass sich ihre Bildung durch die Gabe von Omega-3-Fettsäuren als Nahrungs­ergänzung fördern lässt. Die Suche nach Entzün­dungs­auflösern geht nun weiter, da es – so Steinhilber in einer Presse­mitteilung der Goethe-Universität – eine aktive Entzündungs­auflösung geben müsse: „Denn der Wechsel von entzündungs­fördernden M1-Makrophagen zu entzündungs­auflösenden M2-Makrophagen geht eindeutig mit einer Veränderung des Lipid- und Zytokinprofils einher.“

Larissa Tetsch

Bild: Pixabay/minthu


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Letzte Änderungen: 09.05.2022