So lange wie möglich gesund leben, wer will das nicht? Aber was genau lässt den Körper, unsere Zellen altern und vor allem, ist es möglich, diesen Alterungsprozess irgendwie aufzuhalten, gar rückgängig zu machen? Diese Frage beschäftigt die Menschheit und insbesondere Wissenschaftler seit Jahrzehnten. Neuerdings bringen sich auch immer mehr Biotech-Firmen ein. Und das im ganz großen Stil. Bereits 2013 legte kein Geringerer als der Suchmaschinen-Gigant Google vor. Millionen Dollar steckten sie in die Gründung von Calico Life Sciences, um die potentiell gewinnbringende Forschung zu „Health, Well-Being and Longevity“ voranzutreiben.
Mit an Bord der Calico war und ist Cynthia Kenyon, die in den 1990er-Jahren die Gerontogene entdeckt hatte. Allerdings nicht im Menschen, sondern im Wurm C. elegans. Legt man daf-2 und age-1 still, lebt der Fadenwurm länger, bis doppelt so lang wie gewöhnlich (Nature, 366: 461-4). Das Altern war fortan also nicht einfach so hinzunehmen, es ließ sich biologisch manipulieren. Zumindest bei Würmern. Für Google dennoch Grund genug, in die Anti-Aging-Forschung zu investieren. „Das Netz ist nicht genug: Google will Leben verlängern“, lautete eine der damaligen Sensationsschlagzeilen im deutschen Blätterwald.
Das Beste aus zwei Welten
Mehr noch als das Thema ließ die Herangehensweise von Calico Life Sciences aufhorchen: „We are not a traditional biotechnology company, nor are we an academic institution. We look to combine the best parts of both without the constraints of either“. Will heißen: marktreife Produkte sind erstmal zweitrangig und Forschungsfreiheit wird groß geschrieben. „Calico scientists and engineers have the freedom to explore, take chances and follow their own scientific pursuits and passions, wherever they may lead.“
Neun Jahre nach der Gründung von Calico sind die Ergebnisse des Überfliegers eher bodenständig. Immerhin drei Wirkstoff-Kandidaten haben es in die klinische Prüfung (Phase-1-Studien) geschafft. Keiner hat allerdings so richtig mit Anti-Aging zu tun, wohl aber mit Lebensverlängerung, wenn man so will. ABBV-CLS-484 und ABBV-CLS-579 sind Inhibitoren des Enzyms PTPN2 (Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2), das unter anderem Zellwachstum und Differenzierung beeinflusst. Die beiden Inhibitoren sollen solide Tumore zurückdrängen. ABBV-CLS-7262, ein Small-Molecule-Aktivator des Initiationsfaktors eIF2b, stellt momentan seine Wirksamkeit bei der Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose unter Beweis. Zweimal Krebs, einmal neurodegenerative Erkrankung also. Der Fokus hat sich offenbar etwas verschoben. Das zeigt, wie schwierig es ist, Ergebnisse aus der Grundlagenforschung (hier aus C. elegans) auf Menschen zu übertragen.
Auffallend ähnlich
Dennoch startet Altos Labs, ein ebenfalls in den USA beheimatetes, neu gegründetes Biotech-Unternehmen, einen weiteren Versuch. Und zwar mit auffallend ähnlicher Mission („restore cell health and resilience to reverse disease, injury, and the disabilities that can occur throughout life“) und fast deckungsgleichem Konzept („Altos is designed to integrate the best features of academia and industry“). Allerdings legt Altos Labs noch ein Schippchen drauf. Sowohl finanziell als auch personell.
Hatte Calisto mit Google, Kenyon und CEO Art Levinson schon einige Hochkaräter ins Team holen können, protzt die Mannschaft von Altos mit noch weitaus mehr Science-Promis. Zu den frisch gebackenen Altos-Mitarbeitern gehören Juan Carlos Izpisua Belmonte, Wolf Reik und Peter Walter. Das Trio wird drei eigens gegründete Institutes of Science anführen, davon zwei in den USA, eins in Großbritannien (in Great Abington bei Cambridge). „I decided to join Altos for the amazing opportunity to tackle an incredible science and health mission in an unprecedented collaborative fashion“, begründet Epigenetik-Experte Reik, der zuvor das Babraham-Institut leitete, seinen Entschluss auf der Firmen-Website. Reik und seine beiden Kollegen werden mehrere Arbeitsgruppen betreuen, die wiederum von Principal Investigators angeführt werden. Mit dabei ist unter anderem Martin Denzel, der bis Ende des letzten Jahres am MPI für Biologie des Alterns zur metabolischen und genetischen Regulierung des Alterns forschte.
Große Namen im Aufsichtsrat
Auch die Namensliste des Vorstandes von Altos Labs liest sich wie ein Who’s-Who der Zellforschung: Frances Arnold (Nobelpreis für Chemie, 2018) David Baltimore (Nobelpreis für Medizin, 1975) und Jennifer Doudna (Nobelpreis für Chemie 2020) sind dabei. Neben ihnen wird auch die Präsidentin des Europäischen Forschungsrats Maria Leptin im Aufsichtsrat Platz nehmen. „As a geneticist and developmental biologist, I find great promise in the emerging recognition that the metabolic control of cell health contributes decisively to the ability of an organism to tolerate major systemic insults from congenital and infectious disease to stress and aging,“ wird Leptin auf der Firmen-Website zitiert. „As a committed believer in curiosity-driven research, I welcome a broad approach to trying to understand the fundamental cellular principles involved in returning the stressed organism to a healthy equilibrium state.“ Ein weiterer Nobelpreisträger, Shinya Yamanaka (Nobelpreis für Medizin, 2012), berät das Unternehmen kostenfrei. Apropos Finanzen, drei Milliarden US-Dollar sollen bereits von Investoren auf das Firmenkonto geflossen sein.
Ein Großteil davon landet direkt bei den Forschern. Laut MIT Technology Review sollen Altos-Forscher eine Million US-Dollar pro Jahr und mehr angeboten bekommen haben. Plus: die Freiheit zu forschen, woran man möchte, und noch wichtiger, die Gewissheit, erstmal keine Förderanträge schreiben zu müssen. Wer kann ein solches Angebot schon ausschlagen? Einziges Manko: man muss umziehen, nach San Diego, San Francisco oder eben nach Großbritannien. Schaut man sich den zukünftigen Standort des UK-Instituts an (im Frühsommer soll es losgehen), sollte das jedoch kein Hinderungsgrund sein. Im Technologiepark Granta Park in der Nähe von Cambridge ist man nicht nur in guter Arbeits-Gesellschaft (Illumina, Lonza, Gilead), mit Restaurants, einem Cricket-Feld, Kindergärten und Sauna kann man auch das arbeitsfreie Leben genießen.
Wie neugeboren
Wie genau will Altos nun die zelluläre Gesundheit wiederherstellen, Zellen also verjüngen? Hört man die Namen Yamanaka, Belmonte und Reik wird schnell klar: es geht um Reprogramming und Epigenetik. Im Laufe eines Lebens ändern sich die epigenetischen Profile von Zellen. Und auch normale und Tumorzellen unterscheiden sich beispielsweise anhand ihrer DNA-Methylierung. Man kann diese alters- oder krankheitsbedingten epigenetischen Veränderungen aber wieder rückgängig machen; ausdifferenzierte Zellen wieder in ihren Ursprungszustand – in pluripotente Stammzellen – zurückverwandeln. Dafür ist die Aktivität von vier Transkriptionsfaktoren, neuerdings auch Yamanaka-Faktoren genannt, nötig: Oct4, Sox2, Klf4 und cMyc, kurz OSKM. Diese entfernen die mit der Zeit angehäuften epigenetischen Markierungen und setzen die Zelle zurück auf „Werkseinstellung“. Die Zelle ist also wieder wie neugeboren. Für diese Erkenntnis erhielt Shinya Yamanaka 2012 den Nobelpreis für Medizin.
Problem dabei: es entstehen unweigerlich Tumore, denn die Zellen verlieren durch die Rückprogrammierung ihre Identität. Eine Hautzelle „vergisst“, dass sie eine Hautzelle war und kann sich am selben Ort zu einem völlig anderen Zelltyp entwickeln. Man darf die Zelluhr also nicht allzu weit zurückdrehen, sondern nur ein bisschen. Genau das hat Belmonte 2016 erfolgreich in Mäusen hinbekommen, durch Partial Reprogramming. Die OSKM-Faktoren werden dabei nicht kontinuierlich exprimiert, sondern cyclisch, in 35 Runden. Nach der Behandlung sahen Belmonte und Co. beispielsweise verbesserte Regenerationsfähigkeit in Muskel und Bauchspeicheldrüse (Cell, 167(7):1719-33.e12).
Menschen und Mäuse
Kürzlich wiederholten Belmonte und Kollegen diese zyklische Umprogrammierung in Mäusen für einen längeren Zeitraum (über mehrere Monate) und sahen weder Anzeichen von Krebs noch sonstige Gesundheitsprobleme. Dafür aber eine reduzierte Expression von Genen, die bei Entzündungsprozessen, bei der Seneszenz und der zellulären Stressantwort eine Rolle spielen. „In both the kidneys and skin, the epigenetics of treated animals more closely resembled epigenetic patterns seen in younger animals“, heißt es in der dazugehörigen Pressemitteilung. Diese Studie erschien bereits unter der Firmenadresse von Altos Labs (Nat Aging, 2: 243–53).
Bereits zur 2016er-Studie merkte Belmonte jedoch weitsichtig an: „Mäuse sind natürlich keine Menschen und wir wissen, dass es viel, viel komplizierter sein wird, einen Menschen zu verjüngen“. Für die Verjüngungsversuche kamen logischerweise genetisch veränderte Mäuse zum Einsatz, die eine sogenannte OSKM polycystronic cassette und einen rtTA-Trans-Aktivator „eingebaut“ hatten. Undenkbar für die Anwendung im Menschen. Und auch die Yamanaka-Faktoren selbst sind mit Vorsicht zu genießen. „Sie umfassen die Einführung von Genen, von denen manche krebsfördernd sind. Das kriegt man schwerlich durch die Filter der Zulassungsbehörden“, sagt Manuel Serrano, der demnächst ebenfalls im Granta Park als Altos-PI arbeiten wird, dem MIT Technology Review.
Sein Chef, der Zellbiologe und frühere National-Cancer-Institute-Direktor Rick Klausner, ist da schon optimistischer. In einem Interview mit der Financial Times sagte er kürzlich, dass klinische Versuche schneller Realität werden könnten als gedacht. „Ich glaube, wir werden so schnell wie möglich zu Studien in Menschen übergehen“.
Oder ist das alles doch etwas zu ambitioniert gedacht? Um Zellen oder den Körper zu verjüngen, gibt es auch etwas weniger komplizierte Wege und Möglichkeiten. Ernährung zum Beispiel. Schon eine sogenannte Periodic Fasting-Mimicking Diet (vier Tage kalorienarmes Essen, zweimal im Monat) soll sich positiv auswirken auf das Immunsystem, das Gehirn und die Knochenstruktur (Cell Metab, 22(1):86-99). Wie dem auch sei. Bei der geballten Expertise in den Altos Labs sollte am Ende auf jeden Fall etwas Brauchbares rauskommen, und wenn es „nur“ ein neues Krebs- oder ALS-Medikament ist.
Kathleen Gransalke
Bild: Pixabay/AdinaVoicu
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