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„Wackelpudding“ für die
CAR-T-Zell-Therapie

(20.04.2022) Solide Tumore sind mit CAR-T-Zellen nur schwer zu erreichen. Außer mit einem Hydrogel, das die Zellen mobil, vital und an Ort und Stelle hält.
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Bei der adoptiven Zelltherapie mithilfe von Chimeric-Antigen-Receptor (CAR)-T-Zellen werden den Patienten Immunzellen entnommen und gentechnisch mit synthetischen Antigen-Rezeptoren versehen, die ein Antigen auf Krebszellen erkennen. Anschließend werden diese den Patienten über eine Transfusion wieder zurückgegeben.

Für die Rück-Infusion werden bei den gegenwärtigen Behandlungs­strategien jedoch sehr viele CAR-T-Zellen benötigt und die Infusion ist meist nur bei Blutkrebs erfolgreich – bei lokalen Tumoren erreichen viele der CAR-T-Zellen ihr Ziel nicht. Hinzu kommt, dass CAR-T-Zellen für ihre Immun­kompetenz Cytokine benötigen, die in hohen Dosen aber toxisch sind und systemische Schäden verursachen können, wenn sie zu häufig verabreicht werden.

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Inspiration aus der Stammzellforschung

Erik Appels Team an der Stanford University hat sich eine Strategie überlegt, mit der man CAR-T-Zellen auch gezielt in die unmittelbare Umgebung solider Tumoren einschleusen kann. Diese Tumore sind mit der aktuellen CAR-T-Zell-Therpaie nur schlecht zugänglich. Dabei ließen sich die Forscher von der Stammzell- und Gewebe­züchtung inspirieren, die quervernetzte Hydrogele für die Kultivierung von Zellen einsetzt.

Die von der Gruppe verwendeten Polymer-Nanopartikel (PNP)-Hydrogele bestehen aus einem Polymer (Dodecyl-modified hydroxy­propylmethyl­cellulose, HPMC-C12) sowie biologisch abbaubaren Nanopartikeln (Poly(ethylen­glycol)-b-poly(lactic acid), PEG-PLA-NP). Werden diese beiden Komponenten gemischt, bildet sich ein Netzwerk, das flexibel ist wie ein Wackelpudding und über einen weiten Temperatur­bereich seine Konsistenz behält. Fügt man beim Anrühren des Hydrogels weitere Zutaten hinzu, etwa CAR-T-Zellen und Cytokine, bleiben diese in dem Netzwerk gefangen, sind jedoch in diesem noch beweglich und nicht vollends isoliert.

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Interleukin ausgebremst

Je nach Konzentration von HPMC-C12 und PEG-PLA-NP lässt sich die Maschenweite des Hydrogel-Geflechts einstellen. Nach einigen Tests der Gruppe erwies sich ein Anteil von einem Prozent HPMC-C12  sowie fünf Prozent PEG-PLA-Nanopartikel als optimal für die mechanischen Eigenschaften des Hydrogels sowie für die Mobilität der darin gefangenen CAR-T-Zellen. Versuche mit angefärbtem Interleukin-15 (IL-15) bestätigten zudem, dass das PNP-1-5-Gel die Diffusion von IL-15 bremst. Die US-Forscher vermuten, dass die Verlangsamung der Diffusion durch hydrophobe Wechsel­wirkungen zwischen IL-15 und den Strukturen des HMPC-C12-Polymers verursacht wird. Nach einer Woche waren noch 80 Prozent der ursprünglich eingebrachten IL-15-Moleküle in dem PNP-1-5-Hydrogel enthalten. Um die Beweglichkeit und Vitalität der T-Zellen in dem Hydrogel zu verbessern, Griff das Team in die Trickkiste der Chemiker: Mithilfe der Klick-Chemie heftete die Gruppe dazu das Tripeptid Arg-Gly-Asp (RGD) an die Oberfläche der Nanopartikel.

Test an Mäusen mit Medulloblastom

Nachdem die Formulierung des PNP-Hydrogels optimiert war, beluden die Forscher das Gel mit den CAR-T-Zellen, indem sie die Zellen zunächst in der Nanopartikel-Lösung suspendierten und die Mischung danach in einer Spritze mit dem HPMC-C12-Polymer mischten.

Das mit den CAR-T-Zellen beladene Gel erprobte die Gruppe an Mäusen, denen sie humane Medulloblastom-Zellen (die einen bösartigen, soliden Hirntumor bilden) injiziert hatten. Fünf Tage nach der Injektion applizierten die Forscher den Mäusen CAR-T-Zellen intravenös in einer Lösung oder subkutan in dem Hydrogel, jeweils mit oder ohne IL-15. Nur in den Tieren, die das Hydrogel mit den CAR-T-Zellen sowie IL-15 erhalten hatten, fanden sie 24 Tage nach der Behandlung keine Tumorzellen mehr.

Andrea Pitzschke

Grosskopf A. et al. (2022): Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors. Science Advances, 8(14):eabn8264

Bild: Grosskopf et al.




Letzte Änderungen: 15.04.2022