Seit der COVID-19-Pandemie kennt (fast) jeder die Familie der Coronaviridae. Dabei gibt es sie schon lange und nahezu jeder war schon mit harmlosen Vertretern dieser Familie infiziert. Zur Zeit zirkulieren vier Coronavirus-Stämme (hCoV-HKU1, hCoV-OC43, hCoV-NL63 und hCoV-229E), die milde Erkältungskrankheiten verursachen. Kaum einer kennt sie jedoch beim Namen, denn diese harmlosen Vertreter erhielten bisher keinerlei Aufmerksamkeit. Dies könnte sich ändern. Wer schon häufig mit den genannten Viren infiziert war, kann sich nämlich glücklich schätzen. Denn Immunreaktionen gegen diese harmlosen Virusstämme könnten einen gewissen Schutz vor COVID-19 verleihen. Dies zeigte die Arbeitsgruppe um Alexandra Trkola, Leiterin des Instituts für Medizinische Virologie der Universität Zürich.
Zu Beginn ihrer Studie ging es der Arbeitsgruppe allerdings um etwas ganz anderes. „Uns hat die Kreuzreaktivität von Antikörpern gegen die harmlosen Coronaviren mit SARS-CoV-2 Sorgen beim Antikörper-Nachweis von SARS-CoV-2 gemacht, weil sie falsch positive Resultate vortäuschen können“, berichtet Trkola. „Dann haben wir begonnen zu untersuchen, ob diese Kreuzreaktivität eventuell auch eine physiologische Rolle haben könnte. Wir wollten prüfen, ob diese Antikörper einen negativen oder positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf bei einer SARS-CoV-2-Infektion haben.“
Eindrücklicher Unterschied
Von einer Kreuzreaktion spricht man dann, wenn Antikörper die gegen ein bestimmtes Virus ausgebildet wurden, auch mit einem anderen Virus reagieren können. Kreuzreaktionen gibt es aber nicht nur auf Antikörper-Ebene. Auch beim zweiten Pfeiler der adaptiven Immunität, der T-Zell-vermittelten Immunantwort, gibt es Kreuzreaktionen. Da die Ähnlichkeiten der Proteine zwischen SARS-CoV-2 und den Erkältungscoronaviren aber nicht sehr groß sind, mussten Trkola und ihr Team untersuchen, ob es überhaupt einen Einfluss gibt.
Hierzu haben sie Antikörper gegen SARS-CoV-2 und die vier harmlosen Coronaviren in nicht-infizierten und infizierten Personen während der ersten Welle gemessen. „Wir haben dabei gefunden, dass Gesunde höhere Antikörper-Titer gegen die harmlosen humanen Coronaviren hatten als Infizierte“, erzählt uns Irene Abela, Erstautorin und Leiterin der Studie. „Besonders eindrücklich war der Unterschied zwischen infizierten Personen, die hospitalisiert werden mussten und solchen mit milden Infekten. Personen mit einer hohen Immunantwort zu den normalen Coronaviren mussten weniger häufig hospitalisiert werden“, fährt sie fort. Das bedeutet also, wer reichlich Antikörper gegen die harmlosen Coronaviren ausgebildet hat, kann mit einem milderen Verlauf bei einer SARS-CoV-2-Infektion rechnen. „Wie genau dieser Effekt des Schutzes zu Stande kommt, muss aber noch untersucht werden“, sagt Abela. Eine Möglichkeit wäre, dass die neutralisierenden Antikörper der harmlosen Coronaviren den Eintritt von SARS-CoV-2 in die Wirtszelle direkt hemmen können. Eine andere: die T-Zell-Aktivität wird durch die Kreuzreaktion beeinflusst, was dann beispielsweise zum Abtöten von SARS-CoV-2-infizierten Zellen führt.
Proteine an Kügelchen
Um SARS-CoV-2-induzierte Antikörper bestimmen zu können, haben Trkola, Abela und ihr Team ein eigenes Testverfahren entwickelt – den ABCORA-Test. Hierbei immobilisieren die Zürcher Virusproteine auf magnetischen Kügelchen: vier verschiedene Proteine von SARS-CoV-2 und je eines der vier humanen Coronaviren. Diese Kügelchen versetzt die Arbeitsgruppe dann mit dem Serum, in dem die Antikörper-Reaktivität gemessen werden soll. Die Antikörper im Serum binden an die Kügelchen und können quantitativ bestimmt werden.
Ob die Kreuzreaktivität auch umgekehrt funktioniert, also ob die Immunität gegen SARS-CoV-2 zum Beispiel durch Impfung oder eine durchgemachte Infektion, auch vor anderen Coronaviren schützen kann, wissen Trkola und Co. noch nicht. „Wir wollen es aber untersuchen“, so die Gruppenleiterin. „Das wird allerdings noch einige Jahre dauern, dafür müssen wir wieder Infektionswellen mit den anderen Coronaviren sehen.“
Forscher der Uni Köln haben jedoch einen ersten Hinweis darauf: Ein kleiner Teil von COVID-19-Erkrankten produziert enorm effektive Antikörper, die nicht nur auf SARS-CoV-2 reagieren, sondern auch auf SARS-CoV-1, MERS und die beiden harmlosen Erkältungscoronaviren OC43 und HKU-1. Diese „Elite Neutralizers“ genannten menschlichen Antikörper-Produzenten könnten, so die Kölner, beispielsweise eine wertvolle Quelle sein für „ultrapotente“, therapeutische Antikörper gegen SARS-CoV-2 und andere Coronaviren (Cell Host Microbe, 30(1):69-82.e10).
Eigentlich HIV
Zurück ins Labor nach Zürich, in dem eigentlich HIV das Hauptthema ist. „Hier forschen wir ebenfalls zu schützenden Antikörpern, an HIV-Impfstoffen und an Inhibitoren, die den Viruseintritt in die Zelle blockieren“, erzählt die Institutsleiterin. Mit der Forschung an Coronaviren habe sie erst beim Auftreten von SARS-CoV-2 begonnen. „Als Virologen haben wir die Notwendigkeit gesehen, uns intensiv mit diesem Virus und der Immunantwort dazu auseinanderzusetzen“, so Trkola.
Und es gibt immer noch viel zu enträtseln. Die Zürcher Virologin und ihr Team bleiben also auf jeden Fall am Ball. „Ein großes Thema wird die Langlebigkeit des Immunschutzes nach Impfung oder Genesung bleiben,“ verrät die Gruppenleiterin zum Abschluss.
Eva Glink
Abela, I. et al. (2021): Multifactorial seroprofiling dissects the contribution of pre-existing human coronaviruses responses to SARS-CoV-2 immunity. Nat Commun 12, 6703
Bild: Pixabay/pixel2013
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