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Kollateralschäden
verhindern

(14.12.2021) Antibiotika töten Krankheits­erreger, aber oft auch nützliche Darmbakterien. Lisa Maier sucht nach Möglichkeiten, Letztere besser zu schützen.
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Durch den Siegeszug der Antibiotika haben seit den 1940er-Jahren unzählige bakterielle Infektions­krankheiten, denen die Menschen früher hilflos gegen­überstanden, ihren Schrecken verloren. Inzwischen wissen wir allerdings, dass Antibiotika auch schwere Neben­wirkungen haben können. So sind vor allem Breitband-Antibiotika, die ja der Bekämpfung einer ganzen Armada verschiedener Erreger dienen, oft zu wenig spezifisch für Pathogene. Auch nützliche Kommensale kommen bei einer Therapie unter die Räder. Dazu gehören in erster Linie die Darmbakterien, die in der Regel nicht nur als Erstes mit antibio­tischen Medikamenten in Berührung kommen, sondern die auch besonders wichtige Aufgaben im menschlichen Körper wahrnehmen. Da ein gesundes Darm­mikrobiom für die Entwicklung von Immun­toleranz wichtig ist, können Antibiotika-Behandlungen im frühen Kindesalter beispielsweise die Entstehung von Allergien oder Hautkrank­heiten wie die atopische Dermatitis fördern.

Besonders gefürchtet sind auch Durchfall­erkrankungen, die das oppor­tunistische Bakterium Clostridioides difficile auslöst und die sogar tödlich verlaufen können. C. difficile gehört zwar zur normalen Darmflora, kann sich aber im Darm übermäßig vermehren, wenn andere durch Antibiotika dezimierte Darm­bakterien sie nicht mehr in Schach halten können. Aber selbst ohne solch drastische Neben­wirkungen können Antibiotika die Zusammen­setzung des Darm­mikrobioms deutlich und gegebe­nenfalls nachhaltig verändern – manchmal mit schwer­wiegenden Folgen für den Patienten.

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Wie ein bestimmtes Antibiotikum wirkt und welche Krankheits­erreger dadurch bekämpft werden können, wissen Mediziner heute ziemlich genau. Die meisten nicht-pathogenen Darm­bewohner wurde dagegen noch nie darauf untersucht, wie sie auf Antibiotika reagieren. Die Gründe dafür sieht Lisa Maier, die seit 2019 am Exzellenz­cluster „Controlling Microbes to Fight Infections“ (CMFI) der Universität Tübingen eine Emmy-Noether-Arbeits­gruppe leitet, unter anderem in technischen Problemen: „Darmbakterien sind zum Teil extrem sauerstoff­empfindlich. Sie sind schwer anzuziehen, und gängige Methoden zur Untersuchung der Wirkung von Antibiotika funktionieren bei ihnen nicht.“ Davon hat sich die Mikrobiologin aber nicht abschrecken lassen. Gemeinsam mit Nassos Typas vom Europäischen Laboratorium für Molekular­biologie (EMBL) in Heidelberg hat sie systematisch untersucht, welche Effekte die verschiedenen Antibiotika-Klassen auf häufige und wichtige Darmbakterien haben.

Ein Teil dieser Arbeit stammt noch aus Maiers Heidelberger Zeit als Postdoc in Typas Arbeits­gruppe. „In einer Studie haben wir 2018 untersucht, wie nicht-antibiotische Medikamente auf einzelne Darmbakterien wirken“, erzählt die Tübingerin. „Uns hat sehr überrascht, dass viele nicht-antibiotische Wirkstoffe – insgesamt 24 Prozent von rund 800 getesteten Verbindungen – das Wachstum von Darm­bakterien hemmten. Auf klassische Pathogene hatten sie dagegen kaum Einfluss.“

Zu der Wirkstoff­bibliothek gehörten auch 144 Antibiotika. „Wir haben dann gemerkt, dass dieser Datensatz an sich schon extrem spannend ist und noch einmal genauer angeschaut werden sollte“, schmunzelt Maier. In der Studie von 2018 hatten die Mikrobiologen die Wirkstoffe nur in einer einzigen Konzentration eingesetzt. Nun wollten sie die minimale Hemm­konzentration der Antibiotika bestimmen, was erheblich aufwendiger ist. Deshalb wählten sie von den 144 Antibiotika 33 aus, die alle wichtigen Wirkungs­klassen abdecken, und reduzierten auch die Anzahl der Bakterien­stämme von 38 auf knapp die Hälfte. „Da wir im Rahmen der Studie ein Hochdurch­satzscreening für anaerobe Bakterien entwickelt hatten, standen uns jetzt alle benötigten Methoden zur Verfügung“, freut sich Maier.

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Antagonismus statt Synergie

Eine Überraschung wartete auf das Team, als Antibiotika aus den Gruppen der Tetrazykline und Makrolide zum Einsatz kamen. „Beides sind klassische bakterio­statische Antibiotika, die aufgrund ihres Wirkme­chanismus Bakterien nicht töten, sondern lediglich im Wachstum hemmen“, erklärt die Studien­leiterin. „Auf viele Darmbakterien wirken sie aber zum Teil viel drastischer als auf Krankheits­erreger.“ So überlebte etwa die Hälfte der getesteten Bakterien­stämme eine Behandlung mit den häufig verschriebenen Wirkstoffen Doxycyclin, Erythromycin und Azithro­mycin nicht.

Diese Ergebnisse könnten laut Maier erklären, warum es nach einer Antibio­tikagabe oft zu so drastischen Veränderungen in der Zusammen­setzung des Darm­mikrobioms kommt. „Das hat uns aufgezeigt, dass man aus Studien an Pathogenen nicht unbedingt darauf schließen kann, wie Antibiotika auf Darm­bakterien wirken.“ Dabei ist es sehr wichtig zu unterscheiden, ob ein Antibiotikum lediglich hemmend wirkt oder Bakterien abtötet. Im letztgenannten Fall wird das empfindliche Bakterium nämlich viel leichter vollständig aus dem Mikrobiom eliminiert, wie die Autoren mithilfe von synthetischen Mikroben­gemeinschaften zeigen konnten.

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Auch die Idee für den zweiten Teil der Studie entstand aus der Kooperation zwischen Maier und Typas. „Parallel zu unserer Arbeit zeigten die Heidelberger Kollegen, dass eine Kombination von zwei Wirkstoffen oft sehr artspezifisch wirkt“, so Maier. „Wir überlegten uns, dass man sich diese Erkenntnis zunutze machen könnte, um Antibiotika spezifischer und somit verträglicher zu machen.“ Während man also bei der Kombination von Medikamenten meistens auf Synergie­effekte hofft, sollte nun eine antago­nistische Wirkung entdeckt werden. Anfangs war die Tübingerin skeptisch. „Am Ende war ich aber überrascht, wie einfach es war, eine solche Wirkstoff­kombination zu finden.“

Für die Suche nach einem Antagonisten, dem sogenannten Antidot, kam wieder die Bibliothek mit fast 1.200 Verbindungen der 2018er-Studie zum Einsatz. Um die Anzahl an Kombinationen zu begrenzen, konzentrierte sich das Forschungs­team mit Erythromycin und Doxycyclin auf je ein Makrolid-Antibiotikum und ein Tetrazyklin. Doch welcher mikrobielle Darm-Mitbewohner benötigt am ehesten Schutz? „Es sollte ein häufiges Darm­bakterium sein“, antwortet Maier. „Und da Vertreter der Bacteroidetes besonders wichtig sind, fiel die Wahl auf Bacteroides vulgatus und Bacteroides uniformis.“ Insgesamt fand die Gruppe 19 Antidots, von denen sie 14 über eine große Konzentra­tionsbreite testete. Am Ende blieben zehn Wirkstoffe aus unter­schiedlichen Substanz­klassen mit starker antago­nistischer Wirkung übrig, die gleichzeitig die eigentliche Wirkung des Antibiotikums nicht abschwächten.

Individuelle Therapieansätze

Die Ergebnisse waren so vielversprechend, dass Maier und ihr Team noch etwas weiter gingen. Sie zeigten, dass ihre Antidots die beiden empfindlichen Bacteroides-Arten in einer synthetischen Bakterien­gemeinschaft vor einem Antibiotikum schützen konnten, das den Durchfall­erreger Entero­coccus faecalis beseitigt. Diese Erkenntnis bestätigten sie mit natürlichen Mikroben­gemeinschaften aus dem Stuhl von gesunden Erwachsenen und zum Abschluss in einem Mausmodell mit einem definierten, humanisierten Darm­mikrobiom aus zwölf Bakterien­stämmen. Die Studie sei natürlich nur ein erster Schritt auf der Suche nach Wirkstoffen für eine indivi­dualisierte Antibiotika-Therapie, so Maier: „Von einer klinischen Anwendung sind wir noch weit entfernt. Aber wir haben gezeigt, dass die Strategie funktionieren kann.“

Obwohl alle getesteten Wirkstoffe bereits zugelassen sind, ist es nicht in erster Linie das Ziel der Tübinger, eine Antibio­tikagabe mit weiteren Medikamenten zu kombinieren, die eigene spezifische Wirkungen oder Neben­wirkungen mitbringen. Stattdessen sollen als Nächstes die molekularen Mechanismen der Antidots aufgeklärt werden. „Wenn wir diese verstehen, können wir gezielt Verbindungen herstellen, die den gleichen schützenden Effekt, aber keine Neben­wirkungen haben“, ist Maier überzeugt. Alternativ könne man versuchen, die Antidots so zu verabreichen, dass sie ausschließlich im Dickdarm wirken.

Zeit für diese Studien hat Maier in Tübingen, denn ihre Stelle wird noch bis 2025 gefördert. Auch für die Zeit danach ist sie zuversichtlich. „Mein Forschungs­thema bietet sehr viele Anknüpfungs­punkte mit anderen Gruppen, gerade hier an der Uniklinik, wo wir angesiedelt sind. Es gibt noch extrem viel zu verstehen, und ich denke, je mehr Methoden wir für anaerobe Darm­bakterien etablieren, desto mehr Neues, Spannendes werden wir noch finden.“ Auch der Zeitpunkt sei für ihre Studien genau richtig, denn inzwischen habe sich ein Bewusstsein für die Bedeutung des Darm­mikrobioms gebildet. „Unsere Arbeit zeigt einmal mehr, wie komplex die Interaktionen zwischen Medikamenten und dem Darm­mikrobiom sind“, zieht Maier ein Fazit. „Da nimmt ein Mensch ein Antibiotikum und dazu ein anderes Medikament und plötzlich passiert etwas ganz anderes als erwartet.“

Larissa Tetsch

Maier L. et al. (2021): Unravelling the collateral damage of antibiotics on gut bacteria. Nature, 599(7883):120-124

Bild: AdobeStock/marcovector

Dieser Artikel erschien zuerst in Laborjournal 12/2021.


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Letzte Änderungen: 14.12.2021