Das wissenschaftliche Gründungsteam – Roland Schüle und Eric Metzger vom Universitätsklinikum Freiburg sowie Manfred Jung von der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (im Bild, v. l. n. r.) – hat sich dafür mit Biotech-Entrepreneur-Urgestein Ulrich Birsner unternehmerische Hilfe ins Boot geholt. Ein Gespräch über Methyltransferasen, Androgen-Resistenzen und Asse im Ärmel.
Ihr Start-up heißt B66, auf Ihrer Webseite empfängt den Leser der Spruch „The road to cure“ sowie ein Foto der US-amerikanischen Route 66? Was genau hat das mit Ihnen und der Firma zu tun?
Roland Schüle: Der Name B66 ist eine Abkürzung für Breisacher Straße 66. Da steht unser Forschungsgebäude, unsere Labore im Universitätsklinikum Freiburg. Ein guter Freund von mir hat in den USA einige Biotechs gegründet, unter anderem auch die Firma 858 Therapeutics. 858 ist die Hausnummer des Gebäudes, in dem sich die Firma befindet. Das fanden wir eine gute Idee und haben das für uns übernommen.
Dann dürfen Sie nicht allzu schnell umziehen. Viele junge Biotechs beziehen sich im Firmennamen auf ihre Technologie, das haben Sie vermieden. Damit halten Sie sich alles offen. Aber natürlich gibt es bereits Produktkandidaten, und zwar einen KMT9-Inhibitor. Wen oder was inhibiert der?
Schüle: KMT9 ist eine Histon-Methyltransferase, also ein Enzym, das Methyl-Gruppen an Histone bringt. Das wiederum beeinflusst die Genregulation. Wir bündeln in unseren beiden Laboren mehr als 15 Jahre Erfahrung in epigenetischer Forschung. Die neu identifizierte Methyltransferase KMT9 haben wir 2019 publiziert (Nat Struct Mol Biol, 26(5):361-71). Eric Metzger konnte in Versuchen zeigen, dass die enzymatische Aktivität von KMT9 Tumorwachstum kontrolliert. Wenn wir durch Mutationen im Protein die Aktivität ausschalten, stoppte die Proliferation. Außerdem war es uns möglich, die Kristallstruktur von KMT9 zu identifizieren und dieses Wissen zu nutzen, um nach Inhibitoren zu suchen. Denn diese hätten natürlich ein großes therapeutisches Potenzial.
Wie weit sind Sie mit der Suche? Gibt es schon vielversprechende Kandidaten?
Schüle: Absolut. Wir haben die Kristallstruktur von KMT9 genutzt, um am Computer Moleküle zu modellieren und anschließend zu synthetisieren. Das lief unter anderem im Labor von Manfred Jung. Einige Moleküle zeigten in Tests in vitro, dass sie die Proliferation von Tumorzellen blockieren. Außerdem haben wir KMT9 mit dem Inhibitor erneut kristallisiert. All diese Daten haben wir genutzt, um die Moleküle zu verbessern, also hier einen Rest wegzunehmen, dort einen zu ergänzen. Durch solche iterativen Zyklen ist es uns gelungen, extrem potente Moleküle zu identifizieren. Sie wirken im nanomolaren Bereich und sind zudem selektiv. Das heißt, das Molekül bindet nur an KMT9, aber an keine der anderen derzeit bekannten Histon-Methyltransferasen. Der nächste Schritt sind Tierexperimente, also Mäuse mit Prostata-Tumoren.
Ulrich Birsner: Besonders beeindruckend: Wir wissen jetzt schon, dass dieser Inhibitor auf gesunde Zellen keinen Einfluss hat.
Schüle: Richtig, das ist ein entscheidender Vorteil unserer Inhibitoren. Wir können in erwachsenen Mäusen einen KMT9-Knockout induzieren und die Tiere zeigen keinen Phänotyp. Der Verlust von KMT9 wirkt also nicht auf normale Zellen. Vermutlich werden KMT9-Inhibitoren deshalb relativ wenige Nebenwirkungen auf gesundem Gewebe zeigen, sondern eben nur im Tumor wirken.
KMT9 spielt eine Rolle bei zahlreichen Krebserkrankungen, darunter Prostatakrebs. Könnte man die Methyltransferase als Tumormarker bezeichnen?
Schüle: Tumormarker würde ich es nicht nennen, denn KMT9 kommt erst einmal in jeder Zelle vor. Wenn man das Enzym aber abschaltet, sieht man nur eine Wirkung auf eine begrenzte Anzahl von Tumoren, zum Beispiel in Prostata, Lunge, Blase und wahrscheinlich in bestimmten Brustkarzinomen. Dass wir aktuell primär auf Prostatatumoren schauen, ist schlichtweg der Tatsache geschuldet, dass es für den speziellen Fall des kastrationsresistenten, metastasierenden Prostatakarzinoms bisher nur eine Standardtherapie gibt. Das ist die Gabe des Anti-Androgens Enzalutamid, das für diesen Krebstyp aber so gut wie wirkungslos ist. Im Mausmodell inhibiert Enzalutamid die Proliferation nur um wenige Prozent. Unser Inhibitor hingegen beeinflusst das Wachstum massiv.
Gibt es alternative Mechanismen, die die Aufgabe von KMT9 übernehmen könnten, wenn dieses blockiert ist?
Schüle: Es kann natürlich sein, dass sich irgendwann Resistenzen ausbilden, damit muss man immer rechnen. Deshalb hat B66 nicht nur Inhibitoren im Programm, die gegen die enzymatische Aktivität gerichtet sind. Wir entwickeln parallel auch allosterische Inhibitoren. Im Fall von KMT9 unterbinden diese die Heterodimerisierung aus der α- und β-Untereinheit. Wenn diese nicht zusammenkommen, bleibt das Enzym inaktiv.
Jung: Diese Androgen-Resistenz der Tumoren ist medizinisch ein wirklich riesiges Problem. Aktuell ist die einzige Antwort das Anti-Androgen, dessen Wirkung ja aber limitiert ist. Wir wären die Ersten, die dieses Androgen-Dogma brechen und einen Hormon-unabhängigen Weg gehen. Neben den direkten und allosterischen Inhibitoren von KMT9 verfolgen wir als dritte Strategie mit sogenannten PROTACs (Proteolysis-targeting chimeras; Anm. d. Red.) einen chemisch-induzierten Proteinabbau. Die kleinen Wirkstoffmoleküle rekrutieren eine E3-Ubiquitin-Ligase in die Nähe des Zielproteins, welches dann ubiquitiniert und anschließend im Proteasom zerlegt wird. Im Grunde ahmen die PROTACs damit das Szenario eines Knockouts besser nach als direkte Hemmstoffe. Das ist sozusagen noch ein Ass im Ärmel.
Deshalb sprechen Sie auch von einer Therapeutika-Plattform, die B66 auf den Markt bringen möchte. Da müssten Investoren bei Ihnen doch Schlange stehen?
Birsner: Die erste Kapitalrunde ist immer die schwierigste. Wir haben bereits spannende Kandidaten, sind dennoch weiterhin auf der Suche. Es muss ja nicht nur vom Geld her passen, sondern auch von der Chemie. Deshalb überstürzen wir nichts.
Die Fragen stellte Sigrid März
Steckbrief B66 Therapeutics
Gründung: 2021
Sitz: Freiburg
Mitarbeiter: 4
Produkt: Inhibitoren von u. a. Methyltransferasen zur Krebstherapie; aktuell: KMT9-Inhibitor gegen Prostatakrebs
Bild: Dominica Willmann (B66) + Pixabay/Free-Photos (Straße)
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