Eine Welt voller Amyloide

Amyloid-beta-Fibrillen

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„Alles eine Frage der Komplexität!“, sagt Roland Riek, Professor für Physikalische Chemie an der ETH Zürich, und überdenkt damit die Schlüsselrolle von RNA im Ursprung allen Lebens. Nach gängiger Lehrmeinung sollen selbst-replizierende RNA-Polymere vor vier Milliarden Jahren die Speicher­funktion von DNA und die katalytische Aktivität von Proteinen in sich vereint und die Entwicklung lebender Systeme angestoßen haben. Ribozyme zeugen noch heute von dieser Vergangenheit.

Doch der Biophysiker Riek ist skeptisch: „RNA ist zu komplex, als dass sie de novo entstanden sein könnte. Nicht mal funktionale Nukleotide lassen sich unter den harschen Bedingungen der Uratmo­sphäre herstellen. Bisher ist das nur für einfache Nukleotid-Vorläufer gelungen. Auch auf Meteoriten kommen nur eintausend Mal weniger Nukleotide als Aminosäuren vor. Entsprechend unwahrscheinlich ist RNA als Ursprung des Lebens.“

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Eine andere Welt

Schon Leslie Orgel, einer der Väter der RNA-Welt-Hypothese, war sich ihrer mangelnden Stabilität in der Ursuppe bewusst. „Jahrelang hat er mich jeden Freitag beim Mittagessen am Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, bearbeitet,“ erinnert sich Riek grinsend. „Er überzeugte mich, mir eine Alternative anzuschauen – eine Amyloid-Welt sich selbst-propagierender β-Faltblätter. Aminosäuren waren damals schließlich reichlich vorhanden.“

Amyloide sind heutzutage vor allem durch neurodege­nerative Erkrankungen wie den Alzheimer-, Parkinson- und Creutzfeldt-Jakob-Krankheiten bekannt. Welche Eigenschaften lassen sie als präbiotische Informa­tionsträger in Frage kommen? Ähnlich zu Nukleinsäuren sind Amyloide fibrilläre Biopolymere aus geordneten Wiederho­lungseinheiten. Im Gegensatz zu Nukleinsäuren codieren sie Information aber nicht über Sequenz-komplementäre Doppelstränge. Anstelle dessen binden sie über Wasserstoff­brücken kurze Peptide quer zu ihrer fibrillären Längsachse und zwingen deren Rückgrat die individuelle Konformation ihres β-Faltblattes auf. Zusätzlich verzahnen die Seitenketten benachbarter β-Stränge ähnlich einem Reißverschluss und wachsen so zu elektronen­mikroskopisch sichtbaren Fibrillen von bis zu mehreren Mikrometern Länge.

Vielfältige Fibrillenstrukturen

Nicht alle Peptide binden gleich gut, was strukturell kompatible Aminosäure-Sequenzen begünstigt. Als Informations­einheit dient Amyloiden also eine Präferenz für bestimmte Konformationen. Je nach paralleler oder anti-paralleler Anordnung der β-Stränge und je nach Ausrichtung der β-Faltblätter zueinander entsteht so eine Vielfalt polymorpher Fibrillen­strukturen. Zerbrechen überlange Fibrillen, entsteht eine Tochter­generation neuer Nukleationskeime, die ihrerseits wachsen.

„Replikation und Informations­transfer sind in einer Amyloid-Welt ungenau,“ gibt Riek zu. „Ob sich an einer bestimmten Position beispielsweise ein Valin-, Leucin- oder Isoleucin-Rest befindet, spielt keine große Rolle“. Indem Amyloide ein und demselben Peptidmonomer aber je nach chemischer Umgebung unterschiedliche Konformationen aufprägen, passen sie sich an. Sie evolvieren. „Ihre Kopierunge­nauigkeit schafft ihnen in einer präbiotischen Welt also einen evolutiven Vorteil,“ fasst Riek zusammen.

Ernstzunehmende Vorläufer des Lebens müssen neben Informations­speicherung, Selbst­replikation und Evolvierbarkeit weitere Voraussetzungen erfüllen. Laut Riek punkten Amyloide erneut: „Sie sind simpel. Im Gegensatz zu komplexen Nukleinsäure-Systemen entstehen sie unter präbiotischen Bedingungen spontan.“ Den Beweis dafür erbrachten die Züricher Biophysiker 2016 (Angew Chem Int Ed Engl, 55(38):11609-13). Mit dem Vulkangas Carbonyl­sulfid (COS) als Katalysator polymerisierten sie Glycin, Alanin, Aspartat und Valin zu kurzen Peptiden, die ihrerseits ab einer Mindestlänge von sechs Amino­säureresten spontan zu amyloiden Fibrillen aggregierten. Noch immer macht Riek große Augen: „Alles funktionierte direkt ohne viel Rumbastelei. Aus präbiotischer Sicht ist COS-Gas in etwa das einfachste, was man sich vorstellen kann. Selbst in Mischungen unterschiedlicher Aminosäuren fanden wir Fibrillen.“

Spontane Entstehung

Peptide kondensieren nicht nur in der Nähe von Vulkanen, sondern auch in anderen präbiotischen Szenarien – zum Beispiel bei hohen Temperaturen und Salzkonzen­trationen durch Kupfer-vermittelte Katalyse, also in tropischen Lagunen, und durch Nass-Trocken-Zyklen, also in Gezeiten­becken. Auch dort sollten Amyloide spontan entstehen.

Zwei Jahre später nahm Rieks Arbeitsgruppe die nächste Hürde. Sie demonstrierten, wie sich Amyloide unter präbiotischen Bedingungen mit Peptiden versorgen und ihren Vermehrungs­zyklus ankurbeln. Mit der Oberfläche ihrer β-Faltblätter als Vorlage katalysieren sie die Kondensation einzelner Aminosäuren einfach selbst, und zwar sequenz­spezifisch und stereoselektiv. Das funktioniert selbst in bis zu vier molarer Salzkonzentration, bei bis zu 90 °C und bei pH-Werten zwischen 5 und 9, also Bedingungen, unter denen RNA und die meisten löslichen Proteine denaturieren (Nat Commun, 16;9(1):234).

Darüber hinaus können Amyloide auch andere einfache Reaktionen wie Hydrolysen, Aldolkonden­sationen und Oxidationen, wenn auch mit nur geringer Effizienz, katalysieren. Riek relativiert: „Lösliche, gefaltete Proteine haben dank ihrer Bindungs­taschen natürlich mehr funktionelle Möglichkeiten. Auf einer Urerde stellt die Wider­standskraft von Amyloiden aber einen weiteren Replikations- und Evolutionsvorteil dar.“

Eingesperrte Peptide

Isoliert entwickelten sich auch Amyloide sicher nicht. Während ein einzelner amphipathischer β-Strang wenig affin ist, bindet die repetitive Oberfläche von Amyloiden nicht nur an Mineralien, sondern auch an andere Biopolymere wie Nukleinsäuren, Polysaccharide und Lipidmembranen. Eine Co-Evolution von Amyloiden und Lipidkompar­timenten eruierten Riek und Kollegen deshalb in ihrer jüngsten Publikation (Angew Chem Int Ed Engl, 60(10):5561-8): Sie sperrten kurze Peptide alternierender Valin- und Aspartat-Reste in Vesikel aus Phosphatidyl­cholin, Ölsäure oder Caprinsäure ein, pipettierten membran­gängiges, COS-aktiviertes Valin zur Gesamtlösung und warteten, was passiert. Über Nacht durchdrangen die Valinmoleküle die Lipidkom­partimente und verlängerten deren Peptide um mehrere Reste. Als Folge überwanden Letztere die elektro­statische Abstoßung ihrer Aspartat-Seitenketten und fibrillierten. Außerhalb der Fettsäure­vesikel verhinderte dagegen Diffusion jegliche Fibrillogenese – obwohl 14 Größen­ordnungen mal mehr Peptide zur Verfügung standen.

3D-Kryo-EM-Daten verrieten den Zürichern ein weiteres Detail: Die Fibrillen-Enden stehen oft mit der inneren Vesikel­membran in Kontakt. Das brachte Riek und seine Kollegen auf die Idee, ob vielleicht einzelne aktivierte Aminosäuren als Nuklea­tionskeime ausreichen? Die Antwort ist ja. Tatsächlich entstehen Fibrillen auch ohne vorgefertigte Peptide spontan in Mischungen aus aktivierten Aminosäuren und Fettsäure­vesikeln.

Zukünftige Code-Knacker

Offensichtlich mausern sich selbst-replizierende Amyloide in protozellulären Lipidkom­partimenten zu einer erstzunehmenden Hypothese, wie molekulare Komplexität auf der jungen Erde evolvierte. Roland Riek blickt über den Tellerrand: „Die Gesamt­information eines Organismus lässt sich wahrscheinlich aber nicht mit Amyloiden darstellen. Erbinformation in Nuklein­säuresträngen zu codieren, ist schon eine starke Idee. Deshalb brauchen wir eine nuancierte Hypothese zur Entstehung des Lebens, die alle Biopolymere einbezieht und in der Amyloide der RNA-Welt vielleicht als Gerüststruktur in ihrer Entwicklung halfen. Den genetischen Code während dieser präbiotischen Co-Stabilisierung und Co-Evolution würden wir gern knacken.“ Noch ist das freilich Zukunftsmusik. Und auch wie kurze Amyloid­sequenzen zu langen, stabil gefalteten Proteinen evolvierten, ist eine andere Geschichte.

Henrik Müller

Bild: Boku wa Kage (CC BY-SA 4.0 via Wikimedia Commons) & Pixabay/mohamed_hassan

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