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Der Anfang der Infektions­kette

(30.03.2020) Phylogenetische Analysen zeichnen die Evolution von SARS-Cov-2 nach. Frappierende Ähnlichkeiten gibt‘s zu einem Virus in Schuppentieren.
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Seit dem Ausbruch der Atemwegs­erkrankung COVID-19 im Dezember letzten Jahres im chinesischen Wuhan hat sich das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 weltweit ausgebreitet und ist seit Ende Januar auch in Deutschland angekommen. In nur rund drei Monaten sind der Pandemie bereits über 30.000 Menschen zum Opfer gefallen (Stand: 30.03.2020). Die sicherlich wichtigste Maßnahme zur Bekämpfung der Krankheit ist die Isolation von Erkrankten und möglichen Überträgern bis hin zu einer weitgehenden Ausgangssperre in besonders betroffenen Gebieten. Gleichzeitig sucht die Forschung auf Hochtouren nach diagnostischen Markern und arbeitet an der Entwicklung von Medikamenten und Impfstoffen. Oft übersehen, aber unerlässlich für die Prävention künftiger COVID-19-Epidemien ist es, die Infektionswege nachzuzeichnen und herauszufinden, an welcher Stelle das Virus von einem Tier auf den Menschen übergesprungen ist. Nicht von ungefähr ließ sich die Ausbreitung der Pest auch erst sinnvoll bekämpfen, nachdem Ratten und ihre Flöhe als Überträger bekannt geworden waren.

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Erfahrungen nutzen

Glücklicherweise ist auch SARS-CoV-2 kein völlig Unbekannter für die Forscher: Bereits 2002/2003 hat eine Pandemie des Severe Acquired Respiratory Syndromes (SARS) – ausgelöst durch das neu entdeckte Virus SARS-CoV – weltweit mehrere hundert Tote gefordert. Auch damals kam die Krankheit nach Deutschland, wurde allerdings wegen der niedrigen Fallzahlen von der Bevölkerung kaum wahrgenommen. Auch wenn wohl nie ganz zweifelsfrei bewiesen werden kann, woher SARS-CoV kam, so gibt es doch deutliche Hinweise darauf, dass es aus Hufeisennasen-Fledermäusen stammte (PLoS Pathog, 13(11): e1006698). Auch für SARS-CoV-2 wurde schnell die Hufeisennase Rhinolophus affinis als wahrscheinlichstes natürliches Reservoir dingfest gemacht. Zumindest wurde in der südwestchinesischen Provinz Yunnan in Vertretern dieser Fledermausart eine SARS-CoV-Variante gefunden, die auf Genomebene zu 96 Prozent identisch mit SARS-CoV-2 ist (Nature, 579:270–273). Aber ist die Fledermaus auch der direkte Überträger des Erregers auf den Menschen?

Tatsächlich steht jetzt eine ganz andere Tiergruppe im Fokus von Wissenschaftlern: die Pangoline, ungewöhnliche Säugetiere, die aufgrund ihrer großen Hautschuppen auch Schuppen- oder Tannenzapfentiere genannt werden. Die meist nachtaktiven Tiere leben im Savannen, Busch- und Waldland und kommen mit jeweils vier Arten in Asien und Afrika vor. In vielen ostasiatischen Ländern gilt das Fleisch der Pangoline als Delikatesse, während aus den Hautschuppen wie beim Horn des Nashorns traditionelle „Heilmittel“ hergestellt werden. Diese „Nutzung“ macht die Pangoline zu den Spitzenreitern beim illegalen Tierhandel und bietet gleichzeitig jede Menge Kontakt­möglichkeiten für eine Virusübertragung – vor allem, wenn lebende Tiere gehandelt werden wie auf dem Huanan Seafood Market in Wuhan, der derzeit als wahrscheinlichster Ausbruchsort von COVID-19 gilt.

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Zufallsfund im Schuppentier

Dass die Pangoline nun als mögliche Überträger von SARS-CoV-2 diskutiert werden, ist einer Entdeckung zu verdanken, die Forscher um Ping Liu vom Guangdong Institute of Applied Biological Resources in der südchinesischen Hafenstadt Guangzhou kurz vor dem Ausbruch der COVID-19-Epidemie machten. Dort waren im Guangdong Wildlife Rescue Center zwei unter Schutz stehende Malaiische Schuppentiere (Manis javanica) an einer seltsamen Lungenkrankheit verstorben. In den Lungen der toten Tiere fanden die Wissenschaftler eine schaumige Flüssigkeit und fibrotisches Gewebe – deutliche Zeichen für eine schwere Lungenschädigung. Außerdem ließ sich Erbgut von Viren isolieren, das dem bekannter SARS-CoV-Varianten ähnelte (Viruses, 2019, 11(11), 979). Als kurz darauf SARS-CoV-2 seinen Siegeszug um die Welt antrat, wurden Forscher um Zhigang Zhang von der Yunnan University auf Lius Publikation aufmerksam und verglichen seine Sequenzdaten mit dem neuartigen Coronavirus (Curr Biol, 10.1016/j.cub.2020.03.022).

Tatsächlich wies das Genom des Schuppentier-Virus – Pangolin-CoV – sowohl mit dem des zuvor in der Fledermaus Rhinolophus affinis gefundenen Virus RaTG13 als auch mit dem von SARS-CoV-2 eine hohe Sequenzidentität von jeweils rund 91 Prozent auf. Inzwischen wurden diese Daten auch von zwei anderen Studien bestätigt. Verschiedene Stammbäume, die entweder auf dem Gesamtgenom oder einzelnen Gensequenzen beruhten, ergaben übereinstimmend, dass die drei Virusvarianten gemeinsam eine neue Gruppe von Betacoronaviren bilden. In dieser „SARS-CoV-2-Gruppe“ scheint Pangolin-CoV als nächster gemeinsamer Vorfahre den anderen beiden Virusvarianten gegenüber zu stehen.

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Konservierte Eintrittspforte

Überraschend war allerdings, dass manche Gene von Pangolin-CoV denen von SARS-CoV-2 ähnlicher waren als denen vom Fledermaus-Virus. Dies galt vor allem für das „Spike“-Protein, das dem Virus das Eindringen in seine Wirtzellen ermöglicht, und das deshalb eine wichtige Zielstruktur für die Entwicklung von Antikörpern darstellt. Als Rezeptor dient Spike die membran­assoziierte Carboxy­peptidase ACE2 (Angiotensin converting enzyme 2), die im Renin-Angiotensin-System zur Blutdruckregulation eine wichtige Rolle spielt. Für SARS-CoV-2 weiß man, dass neben menschlichem ACE2 auch das von der Chinesische Hufeisennasen-Fledermaus, von Zibetkatzen und von Schweinen erkannt wird. Da die Rezeptor­bindedomäne von Spike zwischen dem Pangolin-Virus und SARS-CoV-2 hochgradig konserviert ist, lässt sich vermuten, dass das Schuppentier-Virus auch menschliche Zellen infizieren kann. Außerdem teilen beiden Viren im Vergleich zum Erreger der SARS-Epidemie von 2002 einen Aminosäure-Austausch in der Rezeptor­bindedomäne, der die Bindung an ACE2 verbessern und damit die Infektiosität erhöhen könnte. Beim Fledermaus-Virus ist die Rezeptor­bindestelle dagegen so stark verändert, dass sich die Frage stellt, ob überhaupt eine Bindung an ACE2 stattfinden kann. 

Essentiell für den Infektionsprozess ist außerdem die Spaltung von Spike durch eine Protease des Wirts. Erst danach kann die membran­ständige Untereinheit die Fusion von Virus- und Wirtszell­membran auslösen, während die Untereinheit mit Rezeptor­bindestelle mit dem Rezeptor verbunden bleibt. Im Unterschied zu den meisten seiner bekannten Verwandten – Ausnahme ist der Erregers des Middle East Respiratory Syndromes (MERS) – besitzt SARS-CoV-2 eine Spaltstelle für die Protease Furin. Dass diese beim Pangolin-CoV fehlt, deuten die Autoren um Zhang als Hinweis darauf, dass SARS-CoV-2 durch ein Rekombinations­ereignis zwischen der Schuppentier- (oder Fledermausvariante) und einem weiter entfernten Coronavirus mit Furin-Spaltstelle entstanden sein könnte. Auch für SARS-CoV wird vermutet, dass Rekombinationen verschiedener Virenstämme die letztlich humanpathogene Variante hervorgebracht haben (PLoS Pathog, 13(11): e1006698).

Noch sind viele dieser Gedanken äußerst spekulativ. Brisanz hat die Idee von Pangolinen als direkte Überträger von SARS-CoV-2 jetzt aber durch eine weitere Publikation erhalten (Nature (accepted manuscript), DOI: 10.1038/s41586-020-2169-0). Darin beschreiben die Autoren den Fund von Viren mit großer Ähnlichkeit zu SARS-CoV-2, insbesondere mit einer extrem konservierten Spike-Rezeptor­bindestelle. Fundort: Verschiedene Gewebe von 18 Malaiischen Schuppentieren, die von August 2017 bis Januar 2018 von chinesischen Zollbehörden beschlagnahmt worden waren. Eine erste Konsequenz – so die Autoren – sollte jetzt sein, Schuppentiere konsequent von den chinesischen Märkten zu verbannen.

Larissa Tetsch

Dieser Artikel mit zusätzlichen Fakten und Informationen ersetzt eine frühere Version.

Foto: US Fish & Wildlife Service (Public Domain)


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Letzte Änderungen: 30.03.2020

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