Kurz vor dem Sommer veröffentlichten wir unsere Publikationsanalyse zur Herz-, Gefäß- und Kreislaufforschung. Der meistzitierte Originalartikel des Rankings stammt aus dem Jahr 2011. Die Autoren stellen darin Ergebnisse einer weltweiten klinischen Studie an Patienten mit Vorhofflimmern vor und hatten den damals neuen blutverdünnenden Wirkstoff Apixaban getestet (N Engl J Med, 365(11): 981-92). Mitgeschrieben hat auch Kardiologe Stefan Hohnloser, Leiter der Abteilung für klinische Elektrophysiologie an der Uniklinik Frankfurt. Erst vor wenigen Monaten fand die Publikation erneut Anerkennung, nämlich durch Jeffrey Drazen, langjähriger Editor-in-Chief des New England Journal of Medicine. Vor seinem Rückzug als Redakteur hat Drazen die zwölf seiner Meinung nach bedeutsamsten Publikationen zusammengestellt, die seit dem Jahr 2000 in der Zeitschrift erschienen sind. Die Apixaban-Studie ist eines dieser Paper aus „Drazen’s Dozen“.
Laborjournal: Herr Hohnloser, Sie forschen vor allem zum Vorhofflimmern. Wie häufig tritt diese Störung auf?
Stefan Hohnloser: Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmus-Störung. Unter dem 60. Lebensjahr sind noch weniger als ein Prozent der Menschen betroffen. Dann steigt das Risiko an. In der Gruppe der über 80-Jährigen geht man davon aus, dass jeder Zehnte Vorhofflimmern hat. Es handelt sich also um eine Herzrhythmus-Störung des alten und sehr alten Menschen.
Wie gefährlich ist Vorhofflimmern?
Hohnloser: In allererster Linie steigt das Risiko für Schlaganfälle. Denn wenn die Vorhöfe mechanisch stillstehen, wie das beim Vorhofflimmern der Fall ist, dann kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln in bestimmten Strukturen des Herzens. Und diese Blutgerinnsel können mit dem Blutstrom abgerissen werden und gelangen schlimmstenfalls ins Gehirn. Vermutlich ist jeder vierte Schlaganfall mit Vorhofflimmern assoziiert.
Zu den Standard-Medikamenten gehören Blutverdünner. Dadurch mag das Schlaganfall-Risiko sinken, aber das Vorhofflimmern bleibt doch, oder?
Hohnloser: Sie haben völlig recht, die blutverdünnende Therapie verhindert nur die schwerwiegendste Konsequenz des Vorhofflimmerns. Bei Patienten mit starker Symptomatik versucht man zusätzlich, den regelmäßigen Sinusrhythmus wieder zu etablieren.
Für die NEJM-Studie, die unser Cardio-Ranking anführt, haben Sie und viele weitere Autoren zwei Gerinnungshemmer verglichen: Apixaban und Warfarin. Was macht diese Veröffentlichung, die inzwischen mehr als 4.000 Mal zitiert wurde, so besonders?
Hohnloser: Die jahrzehntelange Standard-Therapie zur Schlaganfall-Prophylaxe bei Vorhofflimmern war die Gabe von Vitamin K-Antagonisten als Antikoagulantien. Bei diesen Wirkstoffen gibt es aber leider unzählige Interaktionen mit Nahrungsmitteln und mit anderen Arzneimitteln. Sie müssen daher ein regelmäßiges Blutmonitoring vornehmen, und das ist sehr aufwendig für die Patienten. Aus diesem Grund konnten viele Patienten in der Vergangenheit nicht adäquat blutverdünnend behandelt werden. Deshalb waren sowohl die forschende Industrie als auch wir Kliniker und Präkliniker auf der Suche nach besseren blutverdünnenden Medikamenten. Insgesamt gab es damals Studien zu vier Wirkstoffen, die wir als „neue orale Antikoagulantien“ oder kurz „NOACs“ bezeichnen. Das waren Dabigatran, Rivaroxaban, Edoxaban und eben Apixaban. Zu Apixaban gab es dann diese großangelegte ARISTOTLE-Studie, die wir 2011 publiziert haben. ARISTOTLE steht für „Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in Atrial Fibrillation“.
Vitamin-K-Antagonisten sind also schwer auf die richtige Dosierung einzustellen. Wie ist das denn mit den NOACs?
Hohnloser: Die NOACs haben gemeinsam, dass sie für die Patienten viel einfacher anzuwenden sind. Es gibt so gut wie keine Interaktion mit Nahrungsmitteln und anderen Medikamenten. Man braucht kein Monitoring für die Dosierung, sondern es gibt fixe Dosierungen für alle vier Medikamente.
In der ARISTOTLE-Studie berichten Sie zudem über eine bessere Wirksamkeit von Apixaban gegenüber dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin.
Hohnloser: Alle vier NOACs haben große Vorteile. Die Apixaban-Studie ist insofern besonders, als sie zum einen vom Studiendesign her wirklich „state of the art“ ist. Das war ein aufwendiges Studiendesign, doppelblind und randomisiert, sehr robust gegen alle möglichen Störeinflüsse. Wir haben dort 18.000 Patienten einbezogen – und das ist schon ein Wort, finde ich.
Wir konnten zeigen, dass dieser neue Blutverdünner Apixaban die Inzidenz von Schlaganfällen signifikant reduziert, und zwar im direkten Vergleich mit einer optimalen Therapie mit dem Vitamin-K-Antagonisten. Das relative Risiko war um 21 Prozent geringer. Nun könnte man ja meinen, dass ein besserer Blutverdünner auch die Blutungsgefahr erhöht. Doch das Gegenteil war der Fall: Die relative Risikoreduktion für schwerwiegende Blutungsereignisse betrug 31 Prozent. Das Risiko für Blutungen ins Gehirn ging sogar um 58 Prozent zurück, verglichen mit Warfarin. Das war eine Revolution, denn solche Hirnblutungen als Nebenwirkung verlaufen fast immer tödlich.
Haben die Patienten in der Apixaban-Gruppe denn auch insgesamt länger gelebt? Es wären ja noch ganz andere Todesursachen denkbar, bei denen man zunächst gar keinen Zusammenhang zum Wirkstoff erkennt und die in der Studie nicht erfasst sind.
Hohnloser: Die Gesamtmortalität war um elf Prozent geringer gegenüber der Gruppe, die mit dem Vitamin-K-Antagonisten behandelt worden ist. Alle genannten Effekte waren in der Studie wirklich hochsignifikant.
Nun wirkt Apixaban aber ebenfalls blutverdünnend. Wie kommt es, dass dieser Wirkstoff zwar vor Schlaganfällen schützt, aber weniger gefährliche Nebenwirkungen zeigt?
Hohnloser: NOACs sind selektive Gerinnungshemmer, die jeweils nur einen einzigen Gerinnungsfaktor beeinflussen. Bei Apixaban ist das der Faktor Xa. Vitamin-K-Antagonisten hingegen wirken auf mindestens vier Gerinnungsfaktoren ein und sind damit viel unspezifischer. Das könnte eine Erklärungsmöglichkeit sein, weshalb es mit NOACs zu weniger Blutungskomplikationen kommt.
Sie sagen, es waren 18.000 Patienten an der Studie beteiligt. Kann man bei dieser hohen Teilnehmerzahl auch Effekte herausrechnen, die auf regionalen genetischen Besonderheiten oder kulturellen Lebensgewohnheiten beruhen?
Hohnloser: Richtig. Das war eine weltweite Kooperation mit Kliniken auf allen Kontinenten. Speziell von asiatischen Patienten wissen wir tatsächlich von genetisch determinierter Anfälligkeit für Blutungskomplikationen durch Vitamin-K-Antagonisten. Bei Apixaban spielt das aber keine Rolle, das ist inzwischen untersucht. Sie müssen wissen, dass die ARISTOTLE-Studie mittlerweile 69 Zweitpublikationen hervorgebracht hat. Und da sind viele derartige Fragen beantwortet worden.
Sind die anderen drei NOACs genauso effektiv wie Apixaban?
Hohnloser: Ich pflege zu sagen: Besser ein Patient bekommt ein NOAC und keinen Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin oder Phenprocoumon. Dann kann man immer noch auswählen, welcher der vier Wirkstoffe am besten geeignet ist. Denn da gibt es natürlich auch wieder spezifische Unterschiede. Wir haben uns in den letzten zwei Jahren übrigens auch Daten aus dem klinischen Versorgungsalltag angesehen. Und die waren alle komplementär mit den Ergebnissen der ARISTOTLE-Studie. Wir konnten zeigen, dass es seit Einführung der NOACs 2011 mehr Patienten gab, die erfolgreich Schlaganfall-präventiv behandelt wurden; dass die Gesamtinzidenz der Schlaganfälle Jahr für Jahr zurückgegangen ist; und obwohl in diesem Zeitraum in Deutschland mehr blutverdünnende Medikamente verschrieben worden sind, gab es nicht mehr Fälle schwerer Blutungen (Clin Res Cardiol, 108(9): 1042-52). Aber wir schauen uns das natürlich auch künftig weiter an und wollen uns dafür spezielle Patientengruppen vornehmen. Die Forschung bleibt hier nicht stehen.
Die Fragen stellte Mario Rembold