Sie sind nicht nur in unserem Darmtrakt, sie versorgen uns auch mit fermentierten Lebensmitteln wie Joghurt und Sauerkraut. Milchsäure-Bakterien finden sich in unzähligen probiotischen Produkten, denen verschiedene positive Effekte etwa auf Verdauung und Immunsystem nachgesagt werden.
Wie genau die Lactobacillales den menschlichen Organismus beeinflussen, ließ sich aber bislang noch nicht auf molekularer Ebene erklären. Ein Wissenschaftler-Team unter der Leitung des Rudolf-Schönheimer-Instituts für Biochemie der Universität Leipzig hat diese Frage mit einem ebenfalls offenen Rätsel der Säugetier-Evolution verbunden. So besitzen die meisten Säugetiere zwei Orthologe eines G-Protein gekoppelten Rezeptors für Hydroxycarbonsäuren, der für die Regulation von Immunfunktionen und für die Energie-Homöostase unter wechselnden Ernährungsbedingungen verantwortlich ist. Interessanterweise gibt es bei Hominiden – also Menschen und Menschenaffen – eine dritte Variante des Rezeptors, dessen Bedeutung man bislang nicht kannte.
Für alle Organismen, die mit einer schwankenden Nahrungsverfügbarkeit konfrontiert sind, ist eine Rückkopplung über ihren Energie-Stoffwechsel überlebensnotwendig. Aus diesem Grund sind die Hydroxycarbonsäure-Rezeptoren, die die Adenylylcyclase hemmen und somit den cAMP-Spiegel senken, schon früh in der Wirbeltier-Evolution entstanden.
Bereits Fische besitzen den HCA 1-Rezeptor, bei Säugetieren tauchte dann HCA 2 durch Gen-Duplikation auf. HCA 1 wird durch Lactat, HCA 2 durch den Ketonkörper D-3-Hydroxybutyrat sowie durch die kurzkettige Fettsäure Butyrat aktiviert. Beide Rezeptoren sitzen auf der Oberfläche von Adipozyten, und HCA 2 kommt außerdem auf Zellen des Immunsystems und Darmzellen vor. HCA 3 entstand, bevor sich Menschenaffen und Gibbons trennten. Während das Gen jedoch bei den meisten Gibbons seine Funktion verlor, erwarb der Rezeptor bei den Menschenaffen die Fähigkeit, ein neues Signal zu erkennen. Beim Menschen unterscheidet sich HCA 3 von seinem Vorläufer HCA 2 nur durch einen verlängerten C-Terminus und 16 Aminosäuren. Dadurch hat er die Fähigkeit, D-3-Hydroxybutyrat zu erkennen, verloren und wird stattdessen durch die strukturell verwandte 3-Hydroxyoctansäure sowie durch aromatische D-Aminosäuren aktiviert.
Betrachtet man die Gruppe der Menschenaffen, so fällt auf, dass ausgehend vom Orang-Utan über Gorilla, Schimpanse und Bonobo bis zum Menschen sukzessive Aminosäure-Austausche hinzukamen, wie Claudia Stäubert, Letztautorin der Studie und Arbeitsgruppen-Leiterin am Rudolf-Schönheimer-Institut, erläutert: „Es kommt also zu einem Zugewinn von Veränderungen im HCA 3-Rezeptor, dessen Gen evolutionär sehr ‚jung‘ ist und sich kaum vom HCA 2 unterscheidet. Diese Veränderungen gehen tatsächlich mit einer Änderung der Funktionalität einher.“ So aktivieren die aromatischen Aminosäuren D-Phenylalanin und D-Tryptophan den menschlichen HCA 3 stärker als den der anderen Hominiden.
D-Aminosäuren werden von vielen Bakterien ausgeschieden, die im menschlichen Darm vorkommen und sind ebenfalls in durch Milchsäure-Bakterien fermentierten Lebensmitteln zu finden. Die Leipziger Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass die in Sauerkraut im µM-Maßstab nachweisbare D-Phenylmilchsäure HCA 3 viel potenter aktivierte als die aromatischen D-Aminosäuren.
Die für die Umwandlung von Phenylpyruvat zu D-Phenylmilchsäure benötigte D-Lactatdehydrogenase kommt bei vielen Darmbakterien vor. Es ist bisher aber nur für das Enzym verschiedener Milchsäure-Bakterien experimentell gezeigt worden, dass es nicht nur Pyruvat in D-Lactat, sondern auch das sperrigere Phenylpyruvat in D-Phenyllactat umwandeln kann. Tatsächlich zeigen die Autoren, dass nach einer Sauerkraut-Mahlzeit die Konzentration von D-Phenylmilchsäure im Blut – und etwas zeitverzögert auch im Urin – menschlicher Versuchspersonen ansteigt. Diese Körperflüssigkeiten waren zudem in der Lage, HCA 3 in vitro zu aktivieren. Durch D-Phenylmilchsäure ließ sich außerdem die Migration von Monozyten auslösen, eine Art von Immunzellen, auf denen HCA 3 besonders stark exprimiert wird. Monozyten, deren Rezeptor durch siRNA ausgeschaltet worden war, reagierten dagegen nicht auf die Verbindung.
Warum aber erwarb HCA 3 bei Menschenaffen die Fähigkeit, Fermentationsprodukte von Milchsäure-Bakterien zu binden? Bekannt ist, dass vor etwa 10 Millionen Jahren, als der letzte gemeinsame Vorfahre von Mensch, Schimpanse und Gorilla lebte, eine Mutation in der Alkohol-Dehydrogenase IV zu einer verbesserten Verträglichkeit von Alkohol führte. Wahrscheinlich änderte sich zu dieser Zeit die Lebensweise der Menschenaffen, die weniger Früchte direkt vom Baum pflücken konnten, sondern nun mehr teilweise vergorene Früchte vom Boden zu sich nehmen mussten. Daran musste sich das Immunsystem anpassen, denn mit den Früchten wurden auch Mikroorganismen aufgenommen.
Die D-Phenylmilchsäure könnte dabei entweder eine Abwehrreaktion gegen Fremdorganismen auslösen, oder aber die Toleranz gegenüber den aufgenommenen Milchsäure-Bakterien erhöhen. Da teilvergorene Lebensmittel selten Krankheitserreger enthalten, scheint letzteres wahrscheinlicher. „Die bisher publizierten Daten zu D-Phenyllactat und Milchsäure-Bakterien deuten auf einen anti-inflammatorischen Effekt hin“, so Stäubert. „Wir untersuchen aktuell, ob der HCA 3 nach Aktivierung anti-entzündliche Antworten vermittelt, was sich unter anderem durch die Messung verschiedener Zytokine nachweisen lässt.“ Monozyten können zudem sowohl zu pro- als auch zu anti-entzündlichen Makrophagen differenzieren. Unter Umständen spielt der HCA 3 eine Rolle bei diesen Differenzierungsprozessen.
Möglicherweise ließen sich die neuen Erkenntnisse zu HCA 3 auch für die Behandlung von Krankheiten ausnutzen. Immerhin ist der Rezeptor in Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten verstärkt exprimiert. Außer auf Immunzellen kommt er auch auf Fettzellen vor, in denen er dafür sorgt, dass der Fettabbau gehemmt wird. Darin vermuten die Wissenschaftler einen evolutionären Vorteil. „Dem Immunsystem wurde über D-Phenylmilchsäure nicht nur mitgeteilt, dass Bakterien, sondern auch, dass Nahrung aufgenommen wurde, und dass demnach der weitere Abbau von gespeicherten Fettvorräten nicht nötig ist“, erklärt Stäubert.
Larissa Tetsch
A. Peters et al. (2019): Metabolites of lactic acid bacteria present in fermented foods are highly potent agonists of human hydroxycarboxylic acid receptor 3. PLOS Genetics 15(5):e1008145