Unter normalen Umständen gelingt es dem Körper, eine durch Bakterien, Viren oder Pilze verursachte Infektion in Schach zu halten. Ist der Organismus jedoch geschwächt, wie zum Beispiel nach Operationen, oder auch bei älteren Menschen und Frühgeborenen, kann sich aus einer einfachen Infektion (ein Harnwegsinfekt oder eine infizierte Wunde) schnell eine lebensbedrohliche Blutvergiftung – auch Sepsis genannt – entwickeln.
Mit einer „Vergiftung“ hat die Sepsis jedoch nicht wirklich etwas zu tun. Vielmehr kommt es bei diesem Krankheitsbild zu einer Überreaktion des bereits angeschlagenen Immunsystems. Der Körper versucht, die infektiösen Krankheitserreger zu bekämpfen. Dabei greift er aber nicht nur die Erreger, sondern auch sich selbst an. Eine kaum zu stoppende Entzündungsreaktion beginnt, die im weiteren Verlauf die Funktion verschiedener essenzieller Organe stört – im schlimmsten Fall führt Organversagen letztendlich zum Tod.
Laut WHO sterben jährlich sechs Millionen Menschen an den Folgen einer Sepsis. Bei den durch Infektionen ausgelösten Todesursachen liegt die Sepsis somit weltweit auf Platz eins. Eine erschreckende Tatsache, die Forscher auf der ganzen Welt nach Therapie-Möglichkeiten suchen lässt. Bislang leider ohne Erfolg.
Doch jetzt gibt es neue Hoffnung für die Sepsis-Therapie. Matthias Feige, Professor für Zelluläre Proteinbiochemie an der Technischen Universität München, und Doktorandin Stephanie Müller haben es zusammen mit einem interdisziplinären Team geschafft, einen Botenstoff des Immunsystems so zu verändern, dass er in der Lage ist, die überschießende Reaktion des Immunsystems im Zaum zu halten.
Die Forscher nahmen sich das Immunsystem von Mäusen zum Vorbild. Mäuse sind von Natur aus gut gegen Sepsis geschützt. Das verdanken sie ganz bestimmten Botenstoffen – den Interleukinen. „Die Kommunikation zwischen Immunzellen wird über Interleukine vermittelt. Diese sind sozusagen das Vokabular, mit dem Immunzellen sprechen“, erklärt Feige. „In diesem Projekt wollten wir verstehen, wie ein Schlüssel-Interleukin in der Infektionsbekämpfung, Interleukin-27, von Zellen produziert wird“, fügt er hinzu.
Interleukin 27 besteht aus zwei Untereinheiten, alpha und beta. Im Menschen müssen sich die Untereinheiten zusammenlagern, um das bioaktive Interleukin-27 zu bilden. Mäuse jedoch können die alpha-Untereinheit auch isoliert freisetzen – dieses wirkt dann als Cytokin immunregulierend. „Mit Hilfe von Computermodellen und zellbiologischen Experimenten konnten wir aufdecken, dass nur eine einzige strukturell wichtige Aminosäure darüber entscheidet, ob Interleukin-27-alpha von Zellen des Immunsystems freigesetzt wird“, so Biotechnologin und Erstautorin der PNAS-Studie Stefanie Müller in einer Pressemitteilung.
Die Wissenschaftler tauschten genau diese Aminosäure aus und veränderten so die Struktur des humanen IL-27-alpha. Mit Erfolg: das Signalmolekül konnte nun tatsächlich von Zellen freigesetzt werden. Feige, Müller und Co. machten sich nun daran, die modifizierte Untereinheit biotechnologisch herzustellen und seine Funktion zu untersuchen. Und tatsächlich – die neue Interleukin-Untereinheit modulierte die überschießende Immunreaktion in ersten Studien wie gewünscht. Feige erinnert sich: „Es war spannend und erfüllend zu sehen, als unser engineertes Interleukin dann tatsächlich die erhofften Effekte zeigte.“
Wie das neue Signalmolekül die Immunreaktion genau reguliert, untersuchen die Münchner Wissenschaftler aktuell. „Unsere Forschung zeigt, dass Interleukin-27-alpha zu einer Freisetzung von hemmenden und aktivierenden Interleukinen durch menschliche Immunzellen führt. Wir sind deshalb optimistisch, dass diese Interleukin-Mischung, ähnlich wie in der Maus, in der Lage ist, einen Sepsis-Verlauf positiv zu beeinflussen“, mutmaßt Müller. „Interleukin-27-alpha könnte, genau wie bei einer möglichen Sepsis-Therapie gewünscht, eine Immunantwort balancieren: eine Dämpfung der Immunantwort in den frühen Phasen, kombiniert mit der Aufrechterhaltung einer Immunantwort in späteren Phasen des Krankheitsverlaufs,“ erklärt Feige.
Wie aber könnte das biotechnologisch hergestellte Protein zu Therapiezwecken verabreicht werden? „Es könnte zum Beispiel ähnlich wie andere Biopharmazeutika intravenös verabreicht werden“, so Müller. „Das intravenös gegebene Interleukin würde sich im Blutstrom befinden und dort an die passenden Rezeptoren an der Oberfläche von Immunzellen binden. Auf diese Weise kann es dann das Verhalten von Immunzellen gezielt beeinflussen“, ergänzt Feige.
Arbeit gibt es also noch genug für die Wissenschaftler. „Bis ein Medikament auf den Markt kommen könnte, sind es noch viele Schritte. Die nächsten beginnen wir gerade zu gehen“, verrät uns Feige.
Eva Glink
Müller S. et al. (2019): A folding switch regulates interleukin 27 biogenesis and secretion of its α-subunit as a cytokine. PNAS, 116 (5) 1585-1590