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Von der Maus abgeschaut

(18.02.2019) Eine Sepsis endet oft tödlich. Ein in München entwickeltes und von Nagern inspiriertes Signalmolekül könnte sich jedoch als Lebensretter erweisen.
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Unter normalen Umständen gelingt es dem Körper, eine durch Bakterien, Viren oder Pilze verursachte Infektion in Schach zu halten. Ist der Organismus jedoch ge­schwächt, wie zum Beispiel nach Opera­tionen, oder auch bei älteren Menschen und Frühgeborenen, kann sich aus einer ein­fachen Infektion (ein Harnwegs­infekt oder eine infizierte Wunde) schnell eine lebens­bedrohliche Blutvergiftung – auch Sepsis genannt – entwickeln.

Mit einer „Vergiftung“ hat die Sepsis jedoch nicht wirklich etwas zu tun. Vielmehr kommt es bei diesem Krankheitsbild zu einer Überreaktion des bereits angeschlagenen Immunsys­tems. Der Körper versucht, die infektiösen Krankheitserreger zu bekämpfen. Dabei greift er aber nicht nur die Erreger, sondern auch sich selbst an. Eine kaum zu stoppende Entzün­dungs­reaktion beginnt, die im weiteren Verlauf die Funktion verschiedener essenzieller Organe stört – im schlimmsten Fall führt Organversagen letztendlich zum Tod.

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Todesursache Nummer eins

Laut WHO sterben jährlich sechs Millionen Menschen an den Folgen einer Sepsis. Bei den durch Infektionen ausgelösten Todesursachen liegt die Sepsis somit weltweit auf Platz eins. Eine erschreckende Tatsache, die Forscher auf der ganzen Welt nach Therapie-Möglichkeiten suchen lässt. Bislang leider ohne Erfolg.

Doch jetzt gibt es neue Hoffnung für die Sepsis-Therapie. Matthias Feige, Professor für Zelluläre Proteinbiochemie an der Technischen Universität München, und Doktorandin Stephanie Müller haben es zusammen mit einem interdisziplinären Team geschafft, einen Botenstoff des Immunsystems so zu verändern, dass er in der Lage ist, die überschie­ßende Reaktion des Immunsystems im Zaum zu halten.

Die Forscher nahmen sich das Immunsystem von Mäusen zum Vorbild. Mäuse sind von Natur aus gut gegen Sepsis geschützt. Das verdanken sie ganz bestimmten Botenstoffen – den Interleukinen. „Die Kommunikation zwischen Immunzellen wird über Interleukine vermittelt. Diese sind sozusagen das Vokabular, mit dem Immunzellen sprechen“, erklärt Feige. „In diesem Projekt wollten wir verstehen, wie ein Schlüssel-Interleukin in der Infektionsbekämpfung, Interleukin-27, von Zellen produziert wird“, fügt er hinzu.

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Eine Aminosäure entscheidet

Interleukin 27 besteht aus zwei Untereinheiten, alpha und beta. Im Menschen müssen sich die Untereinheiten zusammenlagern, um das bioaktive Interleukin-27 zu bilden. Mäuse jedoch können die alpha-Untereinheit auch isoliert freisetzen – dieses wirkt dann als Cytokin immunregulierend. „Mit Hilfe von Computermodellen und zellbiologischen Experi­menten konnten wir aufdecken, dass nur eine einzige strukturell wichtige Aminosäure darüber entscheidet, ob Interleukin-27-alpha von Zellen des Immunsystems freigesetzt wird“, so Biotechnologin und Erstautorin der PNAS-Studie Stefanie Müller in einer Pressemitteilung.

Die Wissenschaftler tauschten genau diese Aminosäure aus und veränderten so die Struktur des humanen IL-27-alpha. Mit Erfolg: das Signalmolekül konnte nun tatsächlich von Zellen freigesetzt werden. Feige, Müller und Co. machten sich nun daran, die modifi­zierte Untereinheit biotechnologisch herzustellen und seine Funktion zu untersuchen. Und tatsächlich – die neue Interleukin-Untereinheit modulierte die überschießende Immun­reaktion in ersten Studien wie gewünscht. Feige erinnert sich: „Es war spannend und erfüllend zu sehen, als unser engineertes Interleukin dann tatsächlich die erhofften Effekte zeigte.“

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Eine ausbalancierte Immunantwort

Wie das neue Signalmolekül die Immunreaktion genau reguliert, untersuchen die Münch­ner Wissenschaftler aktuell. „Unsere Forschung zeigt, dass Interleukin-27-alpha zu einer Freisetzung von hemmenden und aktivierenden Interleukinen durch menschliche Immun­zellen führt. Wir sind deshalb optimistisch, dass diese Interleukin-Mischung, ähnlich wie in der Maus, in der Lage ist, einen Sepsis-Verlauf positiv zu beeinflussen“, mutmaßt Müller. „Interleukin-27-alpha könnte, genau wie bei einer möglichen Sepsis-Therapie gewünscht, eine Immunantwort balancieren: eine Dämpfung der Immunantwort in den frühen Phasen, kombiniert mit der Aufrechterhaltung einer Immunantwort in späteren Phasen des Krankheitsverlaufs,“ erklärt Feige.

Wie aber könnte das biotechnologisch hergestellte Protein zu Therapiezwecken verab­reicht werden? „Es könnte zum Beispiel ähnlich wie andere Biopharmazeutika intravenös verabreicht werden“, so Müller. „Das intravenös gegebene Interleukin würde sich im Blutstrom befinden und dort an die passenden Rezeptoren an der Oberfläche von Immun­zellen binden. Auf diese Weise kann es dann das Verhalten von Immunzellen gezielt beeinflussen“, ergänzt Feige.

Arbeit gibt es also noch genug für die Wissenschaftler. „Bis ein Medikament auf den Markt kommen könnte, sind es noch viele Schritte. Die nächsten beginnen wir gerade zu gehen“, verrät uns Feige.

Eva Glink

Müller S. et al. (2019): A folding switch regulates interleukin 27 biogenesis and secretion of its α-subunit as a cytokine. PNAS, 116 (5) 1585-1590



Letzte Änderungen: 18.02.2019

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