Subtile Sünden

28. Juli 2010 von Kommentar per Email

Neulich kam per Email eine Art Rätsel in unsere Redaktion. „C. aus K.“, ein — wie er selber sagt — „vergleichsweise unregelmäßiger aber dennoch langjähriger Leser“ schrieb uns:

„[…] Was bisher nicht im Repertoire von LJ erschien, sind die Wissenschaftssünden, die weniger offensichtlich sind, weil sie sich subtil über sehr lange Zeiträume hin entwickeln und ganz dick eingepackt sind in tatsächlich ernstzunehmende, grundehrliche und seriöse Forschungsarbeiten. Man muss schon genau hinsehen, um so manch faulen Kern heraus zu pellen. Um das anzuregen, sende ich hier im Anhang ein kleines Manuskript zu einer weniger vordergründigen Geschichte. Diese tragische Variante von ‚Cantors Dilemma‘ ist im Gegensatz zu Carl Djerassis Roman in fast allen Punkten wahr. […]“

Wenngleich C. aus K. versichert hatte, „was und wer in der Geschichte gemeint [sei], [fände] man schnell heraus“, brauchte unsere Volontärin eine ganze Weile. Mal sehen, wie es den LJ-Blog-Lesern ergeht. Hier also C.’s „Manuskript“:

H.’s Doppel-Dilemma

von C. aus K.

Denkt Euch eine Arbeitgruppe (nennen wir sie AG H. aus L. im vereinigten Königreich) die dazu beitragen möchte, Wirkung und Funktion einer für einen zellulären Botenstoff gehaltenen Substanz aufzuklären. Diese Substanz findet sich in sehr geringen (nanomolaren) Konzentrationen im Organismus. In vivo lässt sie sich nur mit einem vergleichsweise hohen Aufwand quantifizieren. Vorteilhaft ist aber, dass sie in allen Zellen des Organismus zu finden ist. Auf sich ändernde Umweltbedingungen, d.h. auf bestimmte Reize hin, erhöht sich die Konzentration der Substanz im Cytoplasma der Zelle. So sorgt der ‚Botenstoff‘ dafür, dass bestimmte Rezeptoren reagieren. So wie man das kennt, wird der Reiz in eine für die Zelle sinnvolle Reaktionskette posttranslationaler Modifikationen umgewandelt. Diese ermöglicht es dem Gesamtorganismus auf die sich ändernde Umwelt so zu reagieren, dass er darin besser zurecht kommt und dann einen (Selektions-)Vorteil hat gegenüber anderen, die nicht reagieren. Oft wird das von der Substanz vermittelte Signal auch auf chemische und/oder elektrische Weise von Zelle zu Zelle weitergeleitet, so dass eine systemische Antwort produziert werden kann.

Dummerweise ist der ‚Botenstoff‘ nicht nur für die zelluläre Übermittlung des Reizes zuständig, der von der AG H. in L. studiert wird, sondern auch für viele andere. Es wird bald klar, dass eigentlich alle denkbaren Reize, dem der Organismus je in seinem Leben ausgesetzt sein könnte, zu einer Konzentrationserhöhung der Substanz in den Zellen führen. Dieser ‚Botenstoff‘ scheint also ein zentraler Knotenpunkt (Hub) im Netzwerk zellulärer Signaltransduktionen zu sein. Damit allerdings steckt nun die AG H. aus L. in einem fürchterlichen Dilemma: Die Substanz, deren reizinduzierte Konzentrationsänderungen sie in lebenden Zellen so elegant messen kann, hat ganz offensichtlich nicht die Charakteristika die man a priori von einem Botenstoff erwartet, der ganz spezifische Signale übermittelt und ebenso spezifische Reaktionen auslöst. Um diesem Dilemma zu entfliehen — und um sich weitere Wege zur Aquirierung von Drittmitteln offen zu halten — entwickelt die AG H. aus L. eine äußerst attraktive Hypothese:

Diese Hypothese besagt, dass jeder Reiz in der Zelle ein ganz bestimmtes zeitliches Muster in der Änderung der Konzentration der Substanz erzeugt. Diese spezifische Kinetik sorgt nun dafür, dass nur eine bestimmte Gruppe von Rezeptoren anspricht und so äußerst genau dem Organismus vermittelt, was ‚draußen‘ passiert und wie reagiert werden muss. Eigentlich ist es wie beim Radioempfang: Es wird ein Signal gesendet, dem ein Informationsgehalt durch Modulation von Amplitude oder Frequenz aufgeprägt ist, allerdings mit dem kleinen Unterschied, dass es sehr viele verschiedene Antennchen gibt, die jeweils nur auf den Empfang einer Modulations-Kinetik eingestimmt sind und nur mit dieser in Resonanz treten können. Diese Hypothese ist so attraktiv, dass sie schnell in ‚high impact‘ Journalen Verbreitung findet und von anderen Arbeitsgruppen aufgegriffen wird. Diese machen sich fleißig daran, in Konkurrenz zu oder in Zusammenarbeit mit der AG H. aus L. Experimente zu entwerfen, die diese Hypothese stützen. Dazu gehört natürlich auch, ‚hinreichende‘ und ’notwendige‘ Bedingungen für einen spezifischen Response im Organismus aufzudecken.

Eine Gruppe (sagen wir AG S. aus J.) ersinnt schließlich ein pfiffiges Experiment, bei dem sie die Konzentration der Substanz in der Zelle artifiziell moduliert. Sie kann zeigen, dass bei bestimmten Modulationsmustern eine physiologische Reaktion ausgelöst wird, wie sie die Zelle sonst nur nach einem bestimmten Reiz zeigt. Das heißt es gelingt tatsächlich die Zelle ohne einen Reiz zu einer Reizantwort zu veranlassen. Das ist ein großer Meilenstein, denn damit ist gezeigt, dass eine spezifische Modulation der Substanz hinreichend ist für eine spezifische Reizantwort.

Damit ist aber die Hypothese der AG H. aus L. noch nicht vollständig untermauert. Es fehlt noch die Klärung der ‚Notwendigkeit‘. Das heißt, die Frage muss beantwortet werden, ob die physiologische Reizantwort nicht vielleicht auch über einen ganz anderen Mechanismus ausgelöst werden kann, ob also die Substanzmodulation in der Zelle wirklich notwendig ist für die physiologische Antwort, oder vielleicht nur eine zwangsläufige Begleiterscheinung eines noch unbekannten Mechanismus darstellt.

Bevor man das Notwendige angeht, tritt der jedem Wissenschaftler innewohnende ‚Selbstzweifel‘ erst mal in den Hintergrund. Notwendigkeit hin oder her, der Meilenstein wird nun erst mal als Bestätigung der Hypothese gefeiert. Im ‚Wissenschaftsbereich‘ veranstaltet man dazu keine sektfeuchten Empfänge, sondern man zieht sich bescheiden hinter den PC zurück und schreibt Reviews, um sich selbst zu feiern — und natürlich auch ein wenig die anderen. In diesen Reviews wird nun immer wieder gebetsmühlenartig dasselbe propagiert: Die Substanz ist ‚der (!)‘ zentrale zelluläre ‚Hub‘ schlechthin, der mit seiner Konzentrationskinetik ungeheuer viele Aufgaben gleichzeitig in der Zelle erledigt, usw., usw., usw… Solche Gebetsmühlen gehören zum narrativen Besteck fleißiger Reviewschreiber, um wirkungsvoll die Vorläufigkeit einer Hypothese zu verschleiern und dem Leser gleichzeitig so etwas wie ‚Wissen‘ zu vermitteln.

Jahre gehen ins Land und es werden sehr viele neue molekulare Antennchen entdeckt, die Signale besagter Substanz zu empfangen und weiterzuleiten in der Lage wären. Zum notwendigen Kern der Signalmodulation und ihrer (De-)Codierung dringt aber niemand vor. Die Hypothese der AG H. aus L. wird schließlich 15 Jahre alt, steckt aber immer noch in den Windeln. Dennoch erscheinen viele weitere Reviews — auch von Trittbrettfahrern, die ein wenig von dem Ruhm abhaben möchten. Besonders diese drehen sehr ausdauernd die gleiche Gebetsmühle, unter sorgfältiger Weglassung nicht ins Konzept passender und damit unzitierbarer Arbeiten. Eine ursprünglich attraktive Hypothese verkommt zum Geschwafel. Dies führt zu einem ungewollten Signal für Jungwissenschaftler, das sagt: „Hier ist alles abgegrast! — Hände weg von diesem Forschungsfeld!“, denn das wiedergekäute Heu (das ist Papier bedruckt mit den jährlich erscheinenden Reviews) übertrifft in seiner Masse längst die Jungmahd frischen Grases (das sind die Originalarbeiten mit neuen Daten zum Kernthema). Es gibt sogar renommierte Autoren, die innerhalb eines Quartals gleich zwei umfangreiche Reviews mit großer inhaltlicher Schnittmenge und allseits bekanntem Mühlengebet auf den international abgesättigten Markt bringen.

Vergessen ist längst, dass der ohne Zweifel geniale PostDoc aus der AG S. in J., der das Meilenstein-Experiment ersann, sich das Leben nahm. In Vergessenheit gerät zunehmend auch, dass sein Experiment selbst nach so vielen Jahren von anderen Gruppen nicht reproduziert wurde. Die Frage nach Notwendigkeit wird nicht weiter gestellt und die anderen Fragen zur Hypothese der AG H. aus L., die von unverbesserlichen Zweiflern aufgeworfen wurden, bleiben unbeantwortet. Die zum zellulären ‚Hub‘ manifestierte Substanz und die Modulation ihrer zellulären Kinetik als Spezifitätskriterium erhält ohne wissenschaftliches Fundament Einzug in Lehr- und Schulbücher. Kein Wissenschaftler vermag es schließlich und kein Lehrbuchautor wagt es mehr, nach so vielen ‚excellent and comprehensive‘ Reviews Notwendigkeit und Wahrheit der Hypothese zu hinterfragen.

Sehr zögerlich, vereinzelt und fast zu spät beginnt man, Notwendiges zu tun und findet prompt, dass andere Signalmoleküle und -wege eine mindestens ebenbürtige Rolle spielen…

Na, alles klar? Welches Schlüsselmolekül, welcher zelluläre ‚Hub‘ ist gemeint? Welche Story hat sich da abgespielt? Wer sind die Protagonisten und welches das vermeintliche Schlüssel-Paper?

Fragen über Fragen. Irgendwelche Antworten?….

(Foto: Photocase / spacejunkie)

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5 Gedanken zu „Subtile Sünden“

  1. Bad Boy Boogie sagt:

    Hm, erst habe ich spontan auf die Serotonin-Hypothese aus den 1960ern getippt (Depressionen sind angeblich auf geringen Serotonin-Spiegel zurückzuführen; „untermauert“ 2003 von Avshalom Caspi vom Kings College in London und vor kurzem widerlegt von Neil Risch vom Institut für Humangenetik der UCSF).

    Aber die Story scheint ja auf ne viel ältere Sache hinzudeuten.

    NO wäre auch denkbar (passt aber auch nicht so richtig, da weder Schlüsselmolekül sowie längst reproduziert und genobelpreist… ). Oder Ca2+ bzw. die intrazelluläre Ca2+-Konzentration? Könnte auch hinkommen – und auch wieder nicht.

    Leider hab ich gerade keine Zeit, noch länger zu raten. Bei einer Story, die nur in „fast“ allen Punkten wahr ist, ist’s halt schwierig… (kommt der Typ wirklich aus UK, oder doch nicht… kommt der Schlüsselexperimentator wirklich aus „J“ oder doch nicht… sind’s wirklich 15 Jahre, oder doch nicht… etc)

  2. knaxel sagt:

    Dachte zuerst an p53. Da passt dann aber doch einiges nicht. Mein Favorit ist nun Calcium — allerdings würde ich in dem Zusammenhang irgendwie auch Michael Berridge (Cambridge) erwarten, auf den in dem „Manuskript“ aber gar nichts hindeutet.

  3. knaxel sagt:

    … und falls es Calcium sein sollte, würde ich auch die AG T aus E (Anthony Trewavas, Edinburgh) vermissen — vor allem, wenn es sich um Pflanzen drehen sollte. Ansonsten passt aber vieles.

  4. sirgaga sagt:

    Gibt es noch ein Auflösung?

  5. Ralf Neumann sagt:

    Gibt es! Autor C. aus K. schrieb:

    Mit Calcium liegen Sie goldrichtig. Mit AG H aus L ist AG Hetherington aus (damals) Lancaster gemeint. AG S aus J ist AG Schroeder aus La Jolla und der geniale PostDoc dort war Gethyn Allen.

    knaxels Fragen (s.o.) bleiben damit erstmal offen.

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