Inflammasom

von Petra Stöcker (Laborjournal-Ausgabe 03, 2006)

Entzündungen machen keinen Spaß, helfen aber, ungebetene Gäste wieder loszuwerden. Am Anfang der Reaktion steht die Aktivierung von Caspase durch einen Multi-Protein-Komplex namens Inflammasom.

Unser Immunsystem antwortet auf Eindringlinge, Verletzung oder intrazellulären Stress mit Temperaturerhöhung. Diese schnelle Reaktion nennt sich Entzündung, tut weh und unterliegt der Kontrolle inflammatorischer Zytokine, die unter anderem aus Makrophagen freigesetzt werden.

Unverzichtbar dabei sind TNFa, IL-1b, IL-6 und IL-8. Einmal im Blut zirkulierend aktivieren sie Endothelzellen, welche ihrerseits weitere Zytokine produzieren, die das Entzündungsgeschehen in Gang halten und weiter verstärken.


Caspase-Erweckung

Dreh- und Angelpunkt gleich zu Beginn ist die Spaltung und Aktivierung von IL-1b ("endogenes Pyrogen", p17) aus seiner Proform (pro-IL-1b, p35). Dies läuft nicht ohne aktivierte Caspase-1 (auch IL-1b-converting enzyme oder ICE genannt). Wie die inaktive Pro-Caspase-1 fix aus ihrem Dornröschenschlaf geweckt wird, blieb lange ungeklärt.

Vor einigen Jahren identifizierten Jürg Tschopp und seine Kollegen vom Biomedical Research Center Lausanne (BIL) das sogenannte Inflammasom (Molecular Cell 10, S. 417), einen cytosolischen, Caspase-aktivierenden Multi-Protein-Komplex. Das Inflammasom ist aus Eiweißen der NALP-Familie (NALP1 bis NALP3) und dem Adaptor-Protein ASC (apoptosis-associated speck-like protein) aufgebaut. ASC rekrutiert Pro-Caspase-1 in den NALP-ASC-Komplex, wo sich Pro-Caspase-1 durch autokatalytische Spaltung aktiviert.

Tschopps Team beschreibt in Nature epub (11.01.2006), dass Mono-Natrium-Ureat(MSU)- und Calcium-Pyrophosphat-Dihydrat(CPPD)-Kristalle eine vermehrte IL-1b-Sekretion aus Makrophagen auslösen. Diese Reaktion ist abhängig von einem NALP-3-Inflammasom. Sie führt zu akuter und chronischer Entzündung von Gelenken und umgebenden Geweben, bekannt als Gicht und Pseudogicht.

Das Team um Emad S. Alnemri an der Uni Philadelphia zeigen in Cell Death and Differentiation (Band 13, S.236), dass NALP-3 Caspase-1 via ASC-Oligomerisierung aktiviert.


Ohne Inflammasom keine Gicht

Maus-Makrophagen, denen es an verschiedenen Inflammasom-Komponenten wie etwa Caspase-1, ASC und NALP-3 mangelt, reagieren auf die Kristalle nicht mit IL-1b-Aktivierung. Die Zugabe des Caspase-1-Inhibitors zYVAD-fmk blockiert die MSU-vermittelte IL-1b-Aktivierung komplett. Wie das per Endozytose aufgenommene MSU und CPPD vom NALP-3-Inflammasom erkannt wird, ist noch nicht geklärt.

Wie Makrophagen auf unterschiedliche toll-like receptor (TLR)-Liganden reagieren, beschreibt die internationale Gemeinschaftsarbeit von Gabriel Núnez und seinen Kollegen der University of Michigan Medical School in Washington online in Nature. Die synthetischen TLR7-Liganden R837 (Imiquimod) und R848 (Resiquimod) liefern eine NALP-3-abhängige Pro-Caspase-1-Spaltung und IL-1b-Produktion.

Da R837 und R848 strukturell Purin-Basen sehr ähneln, könnten auch RNA oder DNA als natürliche Liganden von NALP-3 wirken. Tatsächlich aktiviert bakterielle RNA Pro-Caspase-1 und damit die IL-1b-Sekretion, vermittelt durch NALP-3 und ASC, jedoch unabhängig von TLR7. Der Mechanismus, mit dem NALP-3 und TLR7 zwischen mikrobieller und endogener RNA unterscheiden, beruht wohl auf Unterschieden in den Nukleosid-Modifikationen und des Poly-A-Schweifs.

Die Wissenschaftler rund um Vishva Dixit von Genentech Inc. San Francisco, der Stanford University School of Medicine in Kalifornien und der School of Medicine in New York veröffentlichten in Nature online (ebenfalls am 11.01.2006) ihre Ergebnisse zu bakterieller und apop-totischer Caspase-1-Aktivierung. Sie fanden heraus, dass ATP, welches in vivo von absterbenden Zellen in den Extrazellulär-Raum abgegeben wird, ebenfalls eine NALP-3-abhängige Immunreaktion hervorruft. Genauso wirken die grampositiven Bakterien Staphylococcus aureus und Listeria monocytogenes auf Makrophagen. Gramnegative Bakterien wie Salmonella typhimurium oder Francisella tularensis aktivieren Caspase-1 über das Adaptor-Protein Ipaf (ICE-protease activating factor). Ähnlich der Funktion der TLRs werden pathogen-associated molecular patterns (pamps) wie etwa Lipopolysaccharid (LPS) durch C-terminale Leucin-reiche Domänen (LRR-domains) der NALPs erkannt, und bringen so das Inflammasom auf Touren.

Wie Dixits Team herausgefunden hat, wird die IL-1ß-Freisetzung unabhängig über zwei Stufen reguliert: Die erste ist TLR-abhängig und mündet in Nuclear Factor kappa B(NFkB)-vermittelte Transkription des pro-IL-1b-Gens mündet. In der zweiten Stufe reift pro-IL-1b unter Kontrolle von NALP-3.


Vertrauen ist gut, ...

Alles in allem ein wohlgeordnetes System. Patzt einer der Beteiligten, beispielsweise durch Mutationen im Cryopyrin, können daraus ernsthafte erbliche Autoimmunerkrankungen entstehen. Darunter das Muckle-Wells-Syndrom (MWS), das Familial Cold Autoinflammatory Syndrome und Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID).

Sie äußern sich in Form von Hautausschlägen, Fieberschüben, Gelenkschmerzen, Nervenschäden und sind bislang nur schwer therapierbar. So gilt auch im Falle der kompliziert gestrickten Immunantwort: "Vertrauen ist gut, Kontrolle ist besser."



Letzte Änderungen: 24.04.2006