Neue Steinchen im HIV-Puzzle

AIDS ist noch nicht heilbar. Der Ausbruch der Krankheit kann höchstens verzögert werden. Das Team um Stephen Elledge von der Harvard Medical School sucht nach neuen Zielproteinen für Therapeutika. 273 zelluläre Proteine hat die Gruppe aufgespürt, die an der HIV-Infektion beteiligt sein könnten.

(14.03.2008) Neun Gene umfasst das Genom des HIV, aus denen es sich von seinem Wirt, einem T-Helfer-Lymphozyten, fünfzehn Proteine basteln lässt. An diesen Proteinen setzen die heutigen Medikamente an. Doch das Virus wehrt sich – es mutiert, bis der Wirkstoff nicht mehr binden kann. Die Hemmung von Virusproteinen scheint also nicht die beste Strategie in der Behandlung von AIDS zu sein. Könnte man nicht am Proteom der Wirtszelle ansetzen? Das HI-Virus nutzt ja das Wirtsproteom, um in die Zelle einzudringen und sich in ihr zu vermehren. Um sich Veränderungen in Wirtszellen anzupassen, muss das Virus aber völlig neue Eigenschaften und Mechanismen entwickeln.

Bislang waren nur 36 Proteine der Wirtszelle bekannt, die für eine HIV-Infektion von Bedeutung sind. Sie werden als 'HIV-dependency factors' (HDFs) bezeichnet. Mit Roboter-unterstützter RNA-Interferenz (RNAi) haben Elledge und seine Gruppe neue Wirtszellproteine aufgespürt. RNAi zerstört spezifisch eine bestimmte messenger RNA und unterdrückt so die Expression des entsprechenden Proteins.

Für das HDF-Screening verwendete Elledges Gruppe transgene HeLa-Zellen, also Abkömmlinge einer Zervixkarzinom-Zelllinie. Immunzellen hatten sich als methodisch ungeeignet erwiesen. Die transgenen HeLa-Zellen, TZM-bl genannt, trugen Chemokinrezeptoren und CD4, die sonst nur auf T-Helferzellen und bestimmten unreifen T-Lymphozyten vorkommen. CD4 dient dem HI-Virus zum Andocken, und die Chemokinrezeptoren erleichtern durch Wechselwirkung diese Anheftung.

Nach RNAi-Behandlung und Infektion der TZM-bl-Zellen mit HIV wurde geprüft, ob das jeweils ausgeschaltete Protein die Virusinvasion und -replikation beeinflusst. Dies wurde über die Expression zweier Referenzproteine gemessen, die Marker der frühen beziehungsweise späten Phase der Infektion sind. 21.000 RNA-Knockouts waren zu bewältigen, daher nutzte die Arbeitsgruppe einen Automaten.

Das Ergebnis: An einer HIV-Infektion sind 273 zelluläre Proteine beteiligt, darunter die 36 bekannten HDFs. Die Proteine werden in allen Geweben exprimiert, ein Drittel jedoch besonders stark in Immunzellen.

Welche Rolle die Proteine im Einzelnen spielen, müssen nun funktionelle Untersuchungen klären. Erste Ergebnisse konnte Elledge bereits in Science präsentieren (Brass et al., am 10. Januar 2008 online veröffentlicht). So scheinen die Proteine Rab6 und Vsp53 am Eintritt des Virus in die Zelle beteiligt zu sein. Mit Hilfe des Kernimportproteins TNPO3 integriert sich die Virus-DNA ins Genom der Wirtszelle. Und Med28 dürfte für die Transkription viraler Gene notwendig sein.

Der amerikanische AIDS-Forscher Robert Gallo betrachtet die Studie als eine der "Schlüsselpublikationen über HIV dieses Jahrzehnts".



Bettina Dupont

Foto: istockphoto/Sebastian Kaulitzki



Letzte Änderungen: 04.08.2008