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Aus Gut wird Böse

(29.11.16) Viele Grippetote sterben an bakteriellen Zweitinfektionen. Computermodellierungen zeigen nun, dass nicht ein zu schwaches, sondern ein überschießendes Immunsystem diese fatale Entwicklung begünstigt.
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Am Ende des Ersten Weltkriegs, in den Jahren 1918 bis 1920, forderte die durch das Influenza-Virus ausgelöste Spanische Grippe in einer weltweiten Pandemie zwischen 25 und 50 Millionen Todesopfer. Damit ist sie größenordnungsmäßig vergleichbar mit den Pestepidemien des Mittelalters.

Trotz Schutzimpfung und besserer Behandlungsmethoden erkranken auch heute noch alleine in Deutschland jedes Jahr zwischen zwei und zehn Millionen Menschen an einer Influenza; im Winter 2013/14 starben über 20.000 davon. Oft sind vor allem ältere Menschen betroffen, doch manche Virus-Subtypen wie die „Schweinegrippe“ machen Schlagzeilen damit, gerade jüngere Menschen zu schädigen.

Allerdings gehen die meisten Opfer gar nicht auf das Konto des Influenzavirus. Beispielsweise erlagen bei der Spanischen Grippe-Pandemie 71 Prozent der Toten bakteriellen Zweitinfektionen – vor allem Lungenentzündungen, die von Streptococcus pneumoniae verursacht wurden. Zwar kann man bakterielle Infektionen heute mit Antibiotika behandeln, aber in Zeiten zunehmender Resistenzen und neu auftauchender pandemischer Influenzastämme steht der Erreger der Lungenentzündung weiterhin im Fokus von Medizin und Forschung.

Computermodelle testen Hypothesen

Immunologen und Systembiologen der Universität Magdeburg sowie des Helmholtzzentrums für Infektionsforschung in Braunschweig fragten sich jetzt beispielsweise, warum Infektionen mit den Streptokokken so viel stärker ausfallen, wenn eine Grippeinfektion vorausgeht. Also verzahnten sie eine Reihe von Experimenten am Mausmodell jeweils unmittelbar mit mathematischen Computermodellierungen – und räumten am Ende mit der bisherigen Ansicht auf, die Bakterien hätten einfach nur leichtes Spiel, weil das Immunsystem des Wirts durch die vorangegangene Virusinfektion geschwächt ist (Duvigneau et al., Sci Rep 6: 37045). Vielmehr ist es nach den neuen Daten eher andersrum: Insbesondere eine überschießende Entzündungsreaktion ebnet den Streptokokken den Weg.

Durch die enge Zusammenarbeit der beteiligten Gruppen konnten sie zum einen für die Modellerstellung maßgeschneiderte experimentelle Daten erheben. Die Computermodelle nutzten sie dann dazu, die resultierenden Hypothesen auf ihre Richtigkeit zu überprüfen – wobei sie letztlich vor allem diejenigen Experimente simulierten, die in vivo extrem aufwändig oder gar unmöglich durchzuführen waren.

Das Team infizierte zunächst Mäuse mit Grippeviren in einer Dosis, an der die Versuchstiere nicht starben. Sieben Tage später erhielten die Mäuse zusätzlich eine ebenfalls nicht-letale Dosis Streptokokken. Anschließend bestimmten sie die Entwicklung von: (1.) der Bakterienlast, (2.) dem Virentiter, (3.) der Menge gebildeter Cytokine und (4.) der Anzahl an Makrophagen in den Lungen­bläschen der Versuchstiere.

Anfangs vermehrten sich die Bakterien weitgehend gleich – unabhängig davon, ob die Maus zusätzlich grippeinfiziert war oder nicht. Doch 18 Stunden nach der Infektion war die Bakterienlast der koinfizierten Mäuse deutlich größer – und später begannen die Bakterien, sich über das Blut systemisch auszubreiten. Gleichzeitig nahm bei den koinfizierten Tieren die Zahl der Makrophagen im Lungengewebe ab. Da diese für die Eliminierung bakterieller Krankheitserreger verantwortlich sind, testeten Erstautorin Stefanie Duvigneau und Co. in einem Computermodell, ob das Schrumpfen der Makrophagenpopulation die starke Vermehrung der Bakterien bereits alleine erklären konnte. Dies war jedoch nicht der Fall. Und auch die Virentiter, die sich bei Mäusen mit und ohne Streptococcus-Koinfektion nicht wesentlich unterschieden, hatten im Modell keinen Einfluss auf das bakterielle Wachstum.

Botenstoff schädigt Makrophagen

Schon länger gab es dagegen Hinweise, dass verschiedene entzündungsfördernde Cytokine während der Grippeinfektion stark überproduziert werden. Auch bei den koinfizierten Mäusen fanden die Autoren im Vergleich zu Mäusen, die nur mit den Streptokokken infizierten waren, eine massive Zunahme von Interferon gamma (IFNγ), Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) und Interleukin 6.

Modellierungen, die den Einfluss dieser Cytokine auf die Entwicklung der Bakterienzahl simulierten, ermittelten IFNγ als Schlüsselmodulator. Schalteten die Saystembiologen IFNγ in ihren Simulationen aus, konnten sich die Bakterien nicht nur nicht vermehren, sondern die Bakterienzahlen sanken schon von Anfang an deutlich ab. Das Ausschalten anderer Cytokine hatte dagegen keinen Effekt.

Allerdings scheint auch das immun­regulatorische Interleukin 6 eine gewisse Rolle zu spielen, denn wenn dieses in der Simulation vorhanden war, blieb die Bakterienlast im Lungengewebe auch in Abwesenheit von IFNγ leicht erhöht. Der Effekt war allerdings erst 18 Stunden nach der Infektion sichtbar. Dieser zusätzliche Einfluss von Interleukin 6 könnte auch erklären, warum in koinfizierten Mäusen mit blockierter IFNγ-Wirkung auch in vivo eine gewisse Zunahme der Bakterienlast nachweisbar ist. Die Ergebnisse der Simulation sollen jetzt im Tiermodell überprüft werden.

Und wie wirkt nun IFNγ? Eigentlich ist das Cytokin essentiell für die Immunabwehr, denn es aktiviert Makrophagen und zytotoxische T-Zellen, die jeweils für die Entfernung von Bakterien oder Viren zuständig sind. Fehlt IFNγ, kommt es deshalb bei Lungenentzündungen zu größeren Schäden der Lungenfunktion. Bei einer Grippeinfektion wird allerdings sehr viel IFNγ gebildet, und eine bakterielle Zweitinfektion setzt quasi noch einen drauf. In hoher Konzentration beeinträchtigt IFNγ dann die Funktion der Makrophagen – vor allem unterdrückt es deren Fähigkeit zur Phagozytose, und damit die Aufnahme von Bakterien.

Interessanterweise hatten frühere Ergebnisse gezeigt, dass ältere Menschen bei Grippeinfektionen höhere IFNγ-Konzentrationen erreichen (Hernandez-Vargas et al., Journal of Virology, 88, 4123-31). Vielleicht erklärt dies, warum bakterielle Zweitinfektionen bei Senioren oft gnadenloser zuschlagen und höhere Opferzahlen fordern als bei jungen Menschen. Weitere Modellierungen sollen nun zutage bringen, an welcher Stelle genau die eigentlich nützliche Wirkung von IFNγ in eine schädliche umschlägt. Wäre dies bekannt, könnte man eventuell genau hier auch therapeutisch gegen die Schrecken der Grippe eingreifen.

Larissa Tetsch



Letzte Änderungen: 19.12.2016

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